制备N4-酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法技术

本发明专利技术提供了使用新的５′－脱氧－５－氟－Ｎ↑［４］，２′－Ｏ，３′－Ｏ－三酰基胞苷制备Ｎ↑［４］－酰基－５′－脱氧－５－氟胞苷衍生物的新方法。 使５－脱氧－１，２，３－三－Ｏ－酰基－β－Ｄ－呋喃核糖苷与５－氟胞嘧啶反应制得５′－脱氧－２′，３′－二－Ｏ－酰基－５－氟胞苷，接着酰化。选择性脱－Ｏ－酰基化所得５′－脱氧－５－氟－Ｎ↑［４］，２′－Ｏ，３′－Ｏ－三酰基胞苷衍生物的酰基，得到Ｎ↑［４］－酰基－５′－脱氧－５－氟胞苷衍生物。由氟胞嘧啶，经过极少的几步骤以高产率得到Ｎ↑［４］－酰基－５′脱氧－５－氟胞苷衍生物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备用作药物化合物的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法。更具体地，所述方法是使用新的5′-脱氧-5-氟-N4-2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物作为中间体的新方法。下述通式表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物是具有抗肿瘤活性的化合物 其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基。由5′-脱氧-5-氟胞苷起始制备上述化合物的方法被描述于日本专利申请公开号153.696/1989中。为了选择性地引入酰基(R2CO)至本化合物的氨基中，本方法进行下述步骤首先引入保护基如亚异丙基、甲硅烷基或类似基团至本化合物的糖部分中的羟基中，接着酰化胞嘧啶碱部分中的氨基，最后用酸催化剂或类似物消去保护基。 其中R2定义同上。也就是说上述制备方法包括①引入保护基至5′-脱氧-5-氟胞苷的羟基中的步骤，②酰化氨基，③消去所述保护基。在上述步骤中，必须引入并消去在最终化合物分子结构中不是必需基团的保护基。另外，由5-氟胞嘧啶经5-氟胞苷制备作为起始物质的5′-脱氧-5-氟胞苷。然而，该方法需要若干步骤(参见日本专利公开号34，479/1983)。 无论如何，N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的常规制备方法包括若干步骤，在这些步骤中，根据相应的步骤，必须重复进行用合适的保护基保护糖部分中的羟基和/或胞嘧啶部分中的氨基，并且在所需反应完成后消去所述保护基，因此，难以断言这些方法是工业规模上易于实施的方法。本专利技术的目的在于提供一种新的制备方法，用该方法可非常简单和容易地制备上述式Ⅴ的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。本专利技术人研究了制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的工业上有利的方法，因此，成功地提供了一种使用易于得到的5-氟胞嘧啶制备所述衍生物的方法，该方法与常规方法相比，仅经过极少的几步且具有极高的产率和令人满意的纯度。在本专利技术人提供的新的制备方法中，使用下列通式(Ⅳ)表示的新的化合物 其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基、R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，并且只选择性消去其糖部分中的酰基的步骤构成了具有非常显著特征的步骤。由于此特征步骤，与常规方法相比，可采用极少的几步的方法以极高的产率制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。进行选择性脱酰化反应的上述特征步骤在操作、产率和产品纯度方面具有由常规技术不能预见的优异的特征性优点。通常，已知当N4，O-酰基胞苷衍生物与碱金属反应时主要消去O-酰基，然而也发生了N-酰基的断裂，因此必须进行分离和纯化的复杂操作以得到令人满意纯度的只消去O-酰基的化合物。N4-，O-酰基胞苷衍生物的N4-酰基相对容易断裂。例如，当为N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，已知通过仅仅将其在醇中加热则可只选择性地消去N-酰基(参见日本专利申请公开号23，085/1977)。此外，还已知当在室温下用0.5N甲醇钠的甲醇溶液处理5-氟-N4，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，所有酰基被消去而转化为5-氟胞苷。本专利技术人已发现在5′-脱氧-5-氟-N4，2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物的糖部分中只有酰基可有效地选择性消去，从而用包括极少几步的方法以极高的产率得到N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。这些发现是令人吃惊的，且由上述常规已知技术不能预见到。根据本专利技术，首先提供下列制备N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法制备通式(Ⅴ)表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法， 其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于使5-氟胞嘧啶与通式(Ⅱ)表示的化合物 其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基进行反应制得通式(Ⅲ)表示的化合物 其中R1定义同上，酰化所得化合物的氨基制得通式(Ⅳ)表示的化合物 其中R1和R2定义同上，以及只选择性脱酰化所得化合物的R1CO基。另外，本专利技术其次提供下列制备方法制备通式(Ⅴ)表示的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法， 其中R2是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基，其特征在于酰化5-氟胞嘧啶的氨基从而将R2CO基团引入其中，制得通式(Ⅵ)表示的化合物 其中R2定义同上，使所得化合物与通式(Ⅱ)表示的化合物 其中R1是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Y是卤原子、酰氧基或烷氧基，进行反应制得通式(Ⅳ)表示的化合物， 其中R1和R2定义同上，以及只选择性脱酰化所得化合物的R1CO基。上述第一种方法可用下列反应式表示 按照本专利技术的第一种方法，使用易于得到的5-氟胞嘧啶作为起始原料，经过极少的几步，通过简单的操作，以极高的产率和令人满意的纯度制得N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。下面描述反应条件使5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物与通式(Ⅱ)化合物在溶剂中在催化剂存在下一般于适宜的温度0-100℃下进行反应得到通式(Ⅲ)化合物。按照常规方法，使甲硅烷基化试剂与5-氟胞嘧啶反应得到5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物。作为上述甲硅烷基化试剂，可以列举的是六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷等。所用甲硅烷基化试剂的量优选每摩尔5-氟胞嘧啶0.5～2摩尔。上述甲硅烷基化的反应时间虽然取决于诸多条件如起始原料的种类、反应温度、碱物质的种类、溶剂的种类等，但通常为几小时。作为上述缩合反应所用的溶剂，可以列举的是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、1，2-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氢呋喃等。在通式(Ⅱ)化合物中，R1表示低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，上述基团的实例，对于低级烷基可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等;对于芳基可列举苯基;对于可具有一个或多个取代基的芳基可列举甲基苯基、硝基苯基、卤代苯基等。Y表示卤原子，例如氟、氯、溴、碘;酰氧基如链烷酰氧基和苯甲酰氧基(其酰氧基具有2-6个碳原子)、在其环上带有取代基如甲基、甲氧基、硝基、卤素等的苯甲酰氧基等;以及烷氧基如甲氧基、乙氧基等。可由从D-核糖得到的甲基(5-脱氧-2，3，-O-亚异丙基)-D-呋喃核糖苷制得上述化合物(参见日本专利公开号40，239/1986)。可以例举的所用化合物例子是5-脱氧-1，2，3-三-O-酰基-D-呋喃核糖苷、D-脱氧-2，3-二-O-酰基-1-O-甲基-D-呋喃核糖苷、5-脱氧-2，3-二-O-酰基-1-卤代-D-呋喃核糖苷等。可以列举的催化剂的例子是路易斯酸如四氯化锡、氯化锌、氟化硼、氟化硼合乙醚、氯化铝、四氯化钛、氯化锑、氯化铁、四溴化锡、溴化锌、四氯化锆、硝酸银等;三氟甲磺酸;三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯;对甲苯磺酸;2，4-二硝基苯酚等。另外，使用上述溶剂、催化剂等，在适宜温度0-100℃下，使通式(Ⅱ)化合物与没有甲硅烷基的5-氟胞嘧啶进行反应得到通式(Ⅲ)化合物。在催化剂如对甲苯磺酸，2，4-二硝基苯酚等存在下不使用溶剂加热熔融巳甲硅烷基化的5-氟胞嘧啶或5-氟胞嘧啶也可制得通式(Ⅲ)化合物。按上述方法得到的通式(Ⅲ)化合物的酰基化通常通过使所述化合物与通式(Ⅶ)表示的活本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅴ）表示的Ｎ↑［４］－酰基－５′－脱氧－５－氟胞苷衍生物的方法： ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｒ↑［２］是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基， 其特征在于使５－氟胞嘧啶与通式（Ⅱ）表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［１］是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基的芳基，Ｙ是卤原子、酰氧基或烷氧基，进行反应得到通式（Ⅲ）表示的化合物， ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［１］定义同上，使所得化合物与酰基化试剂反应，从而将Ｒ↑［２］ＣＯ基团引入其氨基中，制得通式（Ⅳ）表示的化合物， ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］定义同上， 以及只选择性脱酰基化所得化合物的Ｒ↑［１］ＣＯ基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：纸谷孝，石诚，中岛博，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，富士化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]