与糖类结合的生物活性化合物制造技术

一种具有通式ＭＳ－ＬＩＮＫ－ＢＡＭ的化合物，其中ＭＳ是单糖，ＬＩＮＫ是连接物，ＢＡＭ是生物活性物质，ＭＳ与ＬＩＮＫ在除ＭＳＣ↓［１］以外的位置共价结合，ＬＩＮＫ与ＢＡＭ共价连接。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1.专利
本专利技术的领域是生物活性物质的输送和击靶，特别包括增加的生物利用率和细胞摄入在影响所述输送和击靶方面的应用。2.专利技术背景临床药理学的一个显著的问题是将特定的生物活性化合物选择性地输送到生物体的靶细胞中。在许多情况下，所需化合物仅是被动地而且部分地扩散到靶细胞中，由于毒性以及被肝、肾和其他机体器官或体液清除或降解，需要达到显著细胞内水平的原生质浓度将难以达到。对于中枢神经系统，由于存在血脑屏障(BBB)，这个问题通常将更加严重；在肿瘤中，由于血管化不足或低效，这个问题可进一步加重。其他困难可能来自生物活性物质在消化道中的消化或降解，和/或许多这类化合物跨肠壁运输不足。进一步的困难来自于生物活性化合物被错误地输送到非靶细胞中。许多生物活性化合物已涉及与特异性输送有关的问题，这些化合物包括强毒性的抗肿瘤药物，例如阿霉素和氨甲喋呤；抗病毒药物，例如阿拉伯糖酰基胞嘧啶和阿拉伯糖酰基腺嘌呤；抗寄生物药物，例如氯喹和乙胺嘧啶，其中位点特异性是特别重要的。从技术上说不是药物的物质也会遇到输送问题，如放射性标记和造影物质，它们被设计成可被认为是生物活性化合物，因为它们可以在活的生物体上或活的生物体中起作用。已知糖蛋白的糖基元在体内吸收、运输和随后的组织分配中起重要作用，一些研究者已通过施用与生物活性物质结合的糖类而研究了输送问题。在这个领域已取得了显著的成果。一项研究表明，通过用糖对药物进行糖基化，可以明显地增加吸收性差的药物的肠吸收。Mizuma，T.等，通过葡萄糖传输系统进行的与糖结合的化合物的肠活性吸收吸收性差的药物的改进的实质，Biochem.Pharma.，43(9)2037-2039(1992)。另一项研究确定了不同糖-多聚L赖氨酸结合物的不同靶向，报告说半乳糖结合物优选地靶向肝，甘露糖和墨角藻糖结合物优选地靶向网状内皮系统，木糖结合物优选地靶向肝和肺。Gonsho，A.等，糖-多聚L赖氨酸结合物的组织靶向能力，Biol.Pharm.Bull.，17(2)275-282(1994)。这一领域的研究分为三个一般性的类别(1)治疗方法，其中糖不以任何方式与生物活性化合物结合；(2)组合物，其中糖直接或间接地通过糖苷键(利用糖的C1原子)与生物活性化合物共价结合；(3)组合物，其中药物与两亲分子相连，例如封于糖包被的脂质体中。第一类别的进展与利用甘露醇来克服血脑屏障有密切的关系。例如，甘露醇的浓缩液被输注到颈动脉，以在足够长的时间内破坏血脑屏障，使得氨甲喋呤和其他有效的化学治疗药剂进入脑肿瘤中。Angier，N.，Discover，May 199，67-72。虽然已报道此途径获得了明显的效果，但它还有一些缺点。具体地说，血脑屏障的开放显然是非特异性的，使得大量的有害化合物与所需化合物一起进入大脑。此外，此技术主要靶向中枢神经系统，几乎不可应用于其他系统。对于第二类别的进展，糖与药物之间直接或间接的糖苷键是非常重要的。因此，细胞毒药物-氨甲喋呤(MTC)-与甘露糖基化的牛血清白蛋白(BSA)结合，所得的化合物被巨噬细胞表面上的甘露糖受体识别(Chakraborty，P.等，在实验性内脏利什曼病的治疗中，由糖受体介导的向巨噬细胞的药物输送，Biochem.Biophys.Res.Comm，166(1)404-410(1990))。胰岛素已被糖基化，以有利于葡萄糖与糖基化胰岛素之间的竞争性结合(Seminoff，L.A.等，一种自调节胰岛素输送系统I合成的糖基化胰岛素衍生物的表征，Int’l J，Pharm.，54(1989)241-249)。抗HIV药剂，3′-迭氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)也已通过糖苷键与人血清白蛋白(HSA)和不同的糖基元偶联以产生甘露糖、墨角藻糖、半乳糖和葡萄糖新糖蛋白(Molema，G，抗病毒药物对T4淋巴细胞的靶向，BiochemPharm.，40(12)2603-2610(1990))。抗炎症药剂-naproxin-也通过糖苷键与糖末端的HSA(Franssen，E.J.F.，带有作为载体分子的人血清白蛋白和新糖蛋白的抗炎症药剂的肝和肝内靶向，Biochem.Pharm.，45(6)12151226(1993))。在后两种情况中，糖苷键是与HSA形成的，因此仅与药物(AZT或naproxin)间接地形成糖苷键。在1994年，一个日本小组报道用糖苷放射性碘化地高辛的方法(Takemuru，Y.等，糖苷结合的放射性药物的进展地高辛的新的放射性碘化方法，Biol.Pharm.Bull.，17(1)97-101(1974))。也通过糖苷键将糖与多聚L赖氨酸共价连接(Monsigny，M.等，药物的糖类特异性输送，寡核苷酸和基因，Targeting of Drugs，431-50(GGregoriadis等编，Putnam Press，N.Y，1994))。除了这些合成的糖类结合物外，自然界中还有许多糖与生物活性基元共价结合的实例。例如，糖苷是糖与不同种类的有机羟基(有时是氨基或巯基)化合物的缩合产物，其中糖的半缩醛部分的OH参与了缩合(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19th ed.386-387(Mack Publ.Co.，Easton，PA，1995))。实际上，许多众所周知的生物活性化合物是糖苷，包括苦杏仁苷、磁麻苷、毛地黄毒苷、乌本苷、芸香苷和水杨苷。还有内源性的糖苷，包括神经节苷脂，糖核苷酸和神经细胞粘附分子。其他实际上在其结构中含有糖苷连接的天然化合物通常不被列为糖苷。例如抗生素，庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素、乙基紫苏霉素、妥布拉霉素、新生霉素和链霉素；糖生物碱，如茄碱以及核苷，核苷由与D-2-脱氧核糖的D-核糖连接的嘌呤或嘧啶碱基组成。如天然和合成化合物的效用所表明的，糖与药物的共价直接或间接糖苷结合是输送药物的成功策略。尽管与糖偶联的生物活性化合物广泛存在并且人们对其有丰富的知识，但可通过应用标准的糖苷键而开发的化合物是有限的。例如，在有些情况下，这样的连接是完全不适合的，因为所得的结合化合物的体积和位阻不再被相应的细胞传输体识别或正确传输。在其他情况中，糖苷键太不稳定，容易被糖苷酶水解。对于第三类别，已知带有糖苷的脂质体可体内用于特异性地向巨噬细胞输送药物(Medda，S.等，糖包被的脂质体一种提高药物效力并减少药物毒性的新的输送系统，Biotechnol.Appl.Biochem，1737-47(1993))。已合成阴离子两亲分子，它在亲氟-亲脂尾和基于糖的亲水头之间有磷酯连接(Guillod，F.等，用于氧和药物输送系统的带有单或双全氟烷基化疏水链的两亲糖磷酸酯，Art.Cells，Blood Subs.，and Immob Biotech，22(4)1273-1279(1994))。在1995年，出版了脂质体对表面糖脂的作用的深入分析(Jones，M.，磷脂脂质体系统的表面特性和它们的表征，Advances in Colliod andInterface Science，5493-128(1995))。但是，这第三类化合物尽管看来有前途，但与上述的糖苷和新糖蛋白有同样的缺点。产生这些化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·米科维克，Z·皮特兹科斯基，E·古尼克，W·瑟弗尔特，
申请(专利权)人：ICN药品公司，
类型：发明
国别省市：