下式的化合物或其药用盐： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］是（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｘ）－（Ｙ）， 其中ｎ是０－４； Ｘ是Ｏ或Ｓ或Ｎ， 而Ｙ是ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，被１至２个ＯＨ或１至２个卤原子任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；单糖，ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＳＨ，（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｗ，其中Ｗ是卤原子；－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，其中芳基部分被１至２个ＯＨ、卤原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基任选取代；ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ，Ｓｉ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）↓［３］或氨基酸残基； Ｒ↓［３］是Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↓［４］是ＳＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｓ－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，其中芳基被卤原子、ＯＨ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基任选取代，或者是Ｈ； Ｒ↓［５］是Ｈ、ＯＨ或不存在； Ｒ↓［６］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或不存在； Ｒ↓［７］是ＯＨ或Ｏ（Ｓｉ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）↓［３］，或 Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起为亚乙二氧基； Ｒ↓［８］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，该烷基含有ＯＨ或卤原子； 由…代表的键可存在或不存在。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
在延长患者生命、满足患者过正常生活的期望方面，化疗起主要作用的人肿瘤包括伯基特氏淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病以及约10至15种其它类型的肿瘤。例如，见A.Golden等，Eur.J.Cancer,17,129(1981)(表1)。虽然，这些肿瘤的治愈率表明了筛选系统在选择对人有效的抗肿瘤剂方面的成功，但是，这些有代表性的肿瘤仅代表了各种类型肿瘤的一小部分，特别是对临床实体瘤有高度活性的药物极少。这些药物包括环磷酰胺、阿霉素、5-FU、六甲基密胺等。因此，多种类型恶性肿瘤的患者的复发率和死亡率仍很高。复发后，用原来的治疗方案可使一些患者病情缓解。但是，通常需要高剂量的初始化疗剂或使用附加试剂，这表明产生了至少部分抗药性。最近有证据表明可同时对几种药物产生抗药性，包括患者并未接触过的药物。多重抗药性(mdr)肿瘤的出现可能是肿瘤物质的机能并构成了治疗失败的主要原因。为了克服此抗药性，可采用带有或没有放射的高剂量化疗法并进行同种异体或自体骨髓移植。高剂量化疗可使用原来的药物(一种或多种)或可包括附加试剂。需要开发与mdr亚型不交叉耐药的新药以增进治疗方案的治疗潜力并便于原治疗患者的调整治疗。最近，Kelner,M.等，Cancer Res.,47,3186(1987)检测了称为隐杯伞素的一类新天然产物的体外抗肿瘤活性。隐杯伞素M纯化后送到国家癌症研究所癌症治疗室(NCI DCT)进行体内药物筛选。隐杯伞素M显著增加了患Dunning白血病鼠的生命，但是对实体瘤体系其治疗指数低。隐杯伞素极高的毒性妨碍了其在人肿瘤治疗中的应用。近来，已开发了隐杯伞素的合成类似物，它们具有一定的抗肿瘤活性，文献包括美国专利5439936和5523490。但是，仍需要抑制肿瘤特别是实体瘤生长的化疗剂，该化疗剂具有适当的治疗指数，能有效地进行体内治疗。专利技术概述本专利技术提供了通式(Ⅰ)的隐杯伞素类似物及其药用盐 其中R1是(CH2)n-(X)-(Y)或H；n是0-4,X是O或S或N，而Y是CH2OC(O)(C1-C4)烷基，被1至2个OH或1至2个卤原子(Cl、Br、I或F)任选取代的(C1-C8)烷基；糖类，优选单糖，更优选果糖；CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH,(CH2)2-O-(CH2)2W，其中W是卤原子；(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基或C(O)O(C6-C10)芳基，其中芳基部分被1至2个OH、卤原子、(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基任选取代；CH2CO2(C1-C4)烷基，CH2CO2H,Si((C1-C4)烷基)3，氨基酸残基，优选丙氨酰基；或者H，其条件是当Y是H,n是2至4；或者X不存在，而Y是CHO、NO2、COOH、OAc、(C2-C4)链烯基-CHO、CH(O(C1-C4)烷基)2；环(C3-C6)烷基或任选地含1-3个选自N、S或非过氧化物O杂原子的(C5-C12)芳基，该芳基被1至2个(C1-C4烷基)、CHO、OH或卤原子任选取代；R2是不存在；或者R1-C-C-R2一起构成5至7元环，该环任选含有一个或多个，优选1至2个，选自N、S或非过氧化物O的杂原子，并被(C1-C4)烷基、OH或卤原子任选取代；R3是H或(C1-C4)烷基；R4是H、SCH2CO2(C1-C4)烷基、O-(C5-C12)芳基或S-(C5-C12)芳基，其中芳基被卤原子、OH或(C1-C4)烷基任选取代；R5是H、OH或不存在；R6是(C1-C4)烷基或H；R7是OH或Si((C1-C4)烷基)3；或R6和R7一起为亚乙二氧基；R8是(C1-C4)烷基，该烷基被OH或卤原子任选取代；由…代表的键可存在或不存在。优选X不存在，n是2至4。本专利技术还提供了式(Ⅰ)的化合物，其中环丙基被-(CH2)2OH代替，而其羰基氧被羟基代替，即式(Ⅱ)的化合物 其中R1-R4定义如式(Ⅰ)，…表示的键分别存在或不存在。但是，优选R1是Z为OH或卤原子的(C1-C4)烷基-Z、或-S-(C5-C12)芳基，优选-S-苯基，该芳基被1至2个OH任选取代；R2不存在；R3是(C1-C4)烷基，优选甲基；R4是-S-(CH2)n-COOH，其中n、卤原子或(C1-C4)烷基是1至4，或R4是-S-芳基，优选-S-苯基，该芳基被1至2个OH、卤原子或(C1-C4)烷基任选取代。本专利技术也提供了含式(Ⅰ)化合物的二聚物，其中隐杯伞素类单体相同或不同。例如，在式(Ⅰ)中，R1和R4可以是X和Y都不存在的式(Ⅰ)化合物。因此，本专利技术也提供了其中单体结构相同或不同的含式(Ⅰ)化合物的二聚物。一般来说，二聚物为式(Ⅲ) 其中L是连接基。例如，L可以是烷基或酯连接基团。适宜的连接基团的例子包括-CH2-O-CH2-,-(CH2)n-，其中n是1至8，以及-CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-。其它连接基团对本领域技术人员是显而易见的。虽然显示了通过每个类似物的5位碳原子连接，但是应理解此类似物可通过其它位置连接，例如3、5或7位碳原子的任意结合。连接位置不是5位时，将存在R1取代基，其定义如式(Ⅰ)。连接通过3位时，应意识到环丙基部分将不存在。连接是通过每个类似物的5位时，L优选-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-。这些化合物用作抗肿瘤剂，即在体外或在哺乳动物宿主如人或驯养动物体内抑制肿瘤细胞生长，并对实体瘤和多重抗药性肿瘤有特殊效果。因此，本专利技术提供了治疗肿瘤，即在体外或优选在体内抑制肿瘤细胞生长的治疗方法，该方法通过给哺乳动物如肿瘤病人使用抑制所述癌细胞，即肿瘤细胞生长的有效量的式(Ⅰ)化合物实现。实体瘤的治疗手段相对较少，而本专利技术化合物特别适于实体瘤的治疗。这些肿瘤包括表皮样肿瘤和急性(AML)或慢性(CML)髓细胞样肿瘤，以及肺、卵巢、乳腺和直肠癌。本专利技术化合物也可直接用来治疗子宫内膜肿瘤、膀胱癌、胰腺癌、淋巴瘤、何杰金氏病、前列腺癌、肉瘤及睾丸癌，还可治疗中枢神经系统肿瘤，如脑肿瘤、成神经细胞瘤和造血细胞癌症如B细胞白血病/淋巴瘤、骨髓瘤、T细胞白血病/淋巴瘤，及小细胞白血病/淋巴瘤。这些白血病/淋巴瘤可以是急性(ALL)或慢性(CLL)的。本专利技术化合物也可通过将该化合物与能结合肿瘤相关抗原的试剂连接靶向于特定的肿瘤。此抗原可位于肿瘤上或在肿瘤细胞区域内。适宜的试剂包括多克隆和单克隆抗体。该化合物-试剂复合物可进一步包括将化合物连接于试剂上的连接剂。本专利技术还提供了药物组合物，如药物单剂量形式，其中含有与药用载体结合的、抗肿瘤有效量的、本专利技术的一种或多种隐杯伞素类似物。在本文中，考虑到本专利技术的方法，术语“抑制”指与不治疗时相比降低肿瘤细胞生长速度，或引起肿瘤细胞块体积缩小。抑制也包括使治疗彻底退化。因此，本专利技术类似物可以是肿瘤细胞的细胞抑制剂或细胞毒物质。被治疗对象可以是易患癌症即恶性细胞群体的或患有肿瘤的任何哺乳动物。该类似物对体内人肿瘤细胞及体外人肿瘤细胞系有效。附图简述附图说明图1是本专利技术代表性化合物的略图。图2A是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·C·麦莫尔里斯，M·J·克尔纳，
申请(专利权)人：加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：
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