生产噻唑呋林及其它C-核苷的方法技术

通过一种方法合成Ｃ－核苷，在该方法中，用一步将糖在Ｃ↓［１］位衍生得到一个杂环，然后用另外一步使该杂环芳香化。在一类优选实施方案中，将氰基糖转化为硫代甲酰胺，随后使其缩合形成一个吡咯环。在第二类优选实施方案中，使氰基糖与一个氨基酸缩合得到吡咯环。在第三类优选实施方案中，使卤代糖与一个预形成的杂环缩合得到吡咯环。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
背景C-核苷是令人感兴趣的化合物，它们具有作为药物的潜在活性。其中的一个化合物，噻唑呋林(tiazofurin)对抗人类淋巴肿瘤(F.Earle和R.I.Glazer，Cancer Res.，1983，43 133)、肺肿瘤细胞系(D.N.Camex，G.S.Abluwalia，H.N.Jayaram，D.A.Cooney和D.G.Johns，J.Clin.Invest.，1985，75 175)和鼠移植的人卵巢癌(J.P.Micha，P.R.Kucera，C.N.Preve，M.A.Rettenmaier，J.A.Stratton，P.J.DiSaia，Gynecol.Oncol.1985，21，351)皆具有显著的活性。也证明噻唑呋林在治疗急性骨髓白血病方面有效(G.T.Tricot，H.N.Jasyaram C.R.Nichols，K.Pennington，E.Lapis，G.Weber和R.Hoffman，Cancer Res.1997，47 4988)。另外，最近的研究成果已经引起人们对噻唑呋林的兴趣，因为其对患慢性骨髓白血病(CML)的病人在胚细胞危象(blast crisis)时可能具有治疗作用(G.Weber，UnitedStates Patent，5,405,837；1995)。在细胞内噻唑呋林被转化为可抑制IMP脱氢酶的活性代谢产物，噻唑-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)，并且因此排除鸟苷核苷酸库(E.Olah，Y.Natusmeda，T.Ikegami，Z.Kote，M.Horanyi，I Szelenye，E.Paulik，T.Kremmer，S.R.Hollan，J.Sugar和G.Weber，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1988，85，6533)。虽然人们知道噻唑呋林已有十五年，并且当前正在人中进行II/III期试验，但是仍没有适宜进行大量生产的合成方法。首先分别由M.Tuertes等(J.Org.Chem.，1976，41，4076)及Srivastava等(J.Med.Chem.，1977，20，256)独立以低收率合成了噻唑呋林。在这两种方法中，研究人员都获得了副产物(即化合物12)并且纯化产物的每一步都使用了柱层析。这些方法的主要缺点是形成了呋喃衍生物以及使用了高毒性的硫化氢气体。W.J.Hannon等(J.Org.Chem.，1985，50，1741)开发了一种稍有差异的合成噻唑呋林的路线，产率为19％。所述的Hannon方法也具有低收率、使用H2S气体及层析纯化等问题。最近P.Vogol等(Helv.Chem.Acta.，1989，72，1825)用九步合成了噻唑呋林，收率为25％。最近，D.C.Humber等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，283)研究了一种由(2，3，5-三-O-苯甲酰基(benzyoyl)-β-D-呋喃核糖基)青霉酸苄酯开始合成噻唑呋林的方法。完全适宜大量生产的唯一方法是由Parsons等(US 4,451,684)开发的。不幸的是Parsons方法使用了存在安全问题和环境问题的氰化汞和硫化氢。Parsons方法获得的也是混合产物。以上论述的大量生产噻唑呋林时所出现的问题同样适用于其它C-核苷的大量生产。例如，在硫代甲酰胺的生产中，大多数已知的方法使用气态的硫化氢作为试剂将腈基转化为相应的硫代甲酰胺基团。此类方法存在固有的环境问题。通常在生产C-核苷时，大多数或所有已知的合成方法在环闭合阶段都获得混合产物。因此，为了大量生产噻唑呋林及其它的C-核苷仍然需要新的方法。本专利技术概述本专利技术涉及一种合成C-核苷的新方法，在该方法中，用一步将糖在C1位衍生得到一个杂环，然后用另外一步使杂环芳香化。在一类优选实施方案中，将氰基糖转化为硫代甲酰胺，随后使其缩合形成一个吡咯环。在第二类优选实施方案中，使氰基糖与一个氨基酸缩合得到吡咯环。在第三类优选实施方案中，使卤代糖与一个预形成的(preformed)杂环缩合得到吡咯环。本方法有许多优点。一个优点是该方法省略了环境上不安全的硫化氢气体。另一个优点是产率较以前的方法有了实质性的提高。第三个优点是本方法省略了层析纯化步骤的需要，因此降低了生产成本。在本专利技术的下列优选实施方案的详述以及附图中，本专利技术的这些及各种其它的目的、特点、方面及优点将变得更加明显，在附图中，同样的数字代表同样的成份。附图简介附图说明图1是一系列的反应图式，说明了本专利技术的不同实施方案。图2是另一系列的反应图式，说明了本专利技术的不同实施方案。图3是另一系列的反应图式，说明了本专利技术的不同实施方案。详述实行本专利技术有三类优选的方法，在图1、2和3中示范了关于噻唑呋林生产的每一种方法。在一类优选实施方案中，将氰基糖转化为硫代甲酰胺，随后使其缩合形成一个吡咯环。在图1所显示的具体实例中，将被保护的氰基糖(2)转化为硫代甲酰胺(3)，随后使其与溴丙酮酸乙酯缩合得到一个噻唑呋林中间体(4)。所显示的方法定量产生噻唑呋林，没有任何副产物(12或4的α-端基异构体)。在第二类优选实施方案中，使氰基糖与一个氨基酸缩合得到吡咯环。在图2所显示的具体实例中，使一个已知的氰基糖(8)与半胱氨酸乙酯盐酸盐缩合得到一个环闭合的产物(9)，然后用活化的二氧化锰使其芳香化得到噻唑呋林中间体(10)。可以好的收率将该关键的中间体(10)方便地转变为噻唑呋林。在第三类优选实施方案中，使卤代糖与一个预形成的杂环缩合得到吡咯环。在图1所显示的具体实例中，使一个预形成的杂环(13)与一个已知的卤代糖(14)缩合得到关键的中间体(4)，可以很容易地从该中间体衍生出噻唑呋林。当然，在此所公开的本专利技术的方法不限于生产噻唑呋林，并且这些方法，特别包括第二和第三类方法很容易被推广到所有的C-核苷的生产。通常，根据本专利技术的C-核苷具有结构A，其中A为O、S、CH2或NR其中R为H或保护基团；X为O、S、Se或NH；R1、R2、R3和R4独立为H或低级烷基；Z1、Z2和Z3独立为H或非H。 结构A为了获得结构A所包含的各种化合物，在所述分子的糖部分可以有相当大的变化。除了别的以外，糖本身不必是一个简单的呋喃。例如氧可以被硫取代形成一个硫代糖，或被氮取代形成一个氨基糖。另外，可以用除氢以外的基团取代糖的C2’、C3’和C4’位。更进一步地，所述糖还可以有D-或L-构型，并且可以是α-或β-端基异构体。另外，在合成的不同步骤，糖还可以有保护基团。结构B包含了所有这些蜕变，其中A为O、S、CH2或NR其中的R为H或一个保护基团；B1、B2和B3独立为保护基团或低级烷基，并且Z1、Z2和Z3独立为H或非H。L基团是一个反应官能度如CN、卤素或CHO。 结构B再看第二类优选实施方案，使用半胱氨酸乙酯盐酸盐可以推广到使用符合结构C的化合物，其中X为O、S、Se或NH；Y为H或低级烷基；而R4为H或低级烷基。 结构C类似地，在第三类优选实施方案中，使用预形成的杂环可以推广到使用符合结构D的化合物，其中R4为H或低级烷基。 结构D当然，有许多适宜的保护基团。除了别的以外，人们可以使用苯甲酰基、苄基、甲硅烷基或亚异丙基。此外，可以预料，所述糖的C2’和C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成根据结构Ａ的核苷的方法，＊＊＊ 结构Ａ该方法包括提供按照结构Ｂ的化合物，其中Ｌ为反应基团；＊＊＊ 结构Ｂ用单一的步骤使结构Ｂ的Ｌ反应形成具有一个杂环的结构Ｄ；＊＊＊ 结构Ｄ并且用一步使该杂环芳香化；其中Ａ 为Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓［２］或ＮＲ其中Ｒ为Ｈ或保护基团；Ｘ为Ｏ、Ｓ、Ｓｅ或ＮＨ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立为Ｈ或低级烷基；Ｂ↓［１］、Ｂ↓［２］和Ｂ↓［３］独立为保护基团或低级烷基，并且Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］独立为Ｈ或非Ｈ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K拉马萨米，R班达鲁，D阿维雷特，
申请(专利权)人：ICN药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]