红霉素衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及下面通式所示的新的红霉素衍生物，（式中，Ｒ↑［１］代表氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］代表烷基，环烷基，芳基，芳烷基，或式－Ｘ－Ｒ↑［４］所示的基团，Ｘ代表氧原子或氨基，Ｒ↑［４］代表烷基或芳基，Ｒ↑［３］代表烷基，环烷基，烯基，或式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ－Ｒ↑［５］所示的基团，Ｙ代表亚甲基，氧原子，硫原子，亚硫酰基，或羰基，Ｒ↑［５］代表芳基，ｎ代表１－５的整数。），以及含有该衍生物作为有效成分的对非典型耐酸细菌感染症治疗有用的药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为抗菌剂有用的红霉素衍生物，特别涉及对非典型耐酸细菌感染症(非结核性耐酸细菌感染)有用的新的红霉素衍生物或其盐。
技术介绍
由于非典型耐酸细菌对于以抗结核剂为首的各种抗菌剂的敏感性低，因此，非典型耐酸细菌感染是非常难治的疾病。作为与本专利技术化合物有类似适应症的化合物，已知有利福平，另外，作为与本专利技术化合物有近似化学结构的大环内酯衍生物，已知有克拉霉素，9位肟型化合物的罗红霉素等。另外，作为3位克拉定糖衍生物，国际公开WO 93/13116号等中公开了酯型化合物，国际公开WO 93/13115号中公开了氨基甲酸酯型化合物。在美国等，克拉霉素作为这些大环内酯衍生物中被视为有望作为现在最优秀的非典型耐酸细菌感染治疗剂临床应用已得到认可。但是，对于克拉霉素的抗菌力还不能说令人满意，因此需要开发更优秀的抗菌剂。专利技术的描述近年来，日和见感染症的增加已成为社会的重大问题。作为该日和见感染症增加的原因，有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，癌症患者，糖尿病患者或老年人等体内防御机构衰退的易感染者增加，有对甲氧西林有耐药性的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus)等为代表的对多种抗菌剂有耐药性的细菌增加等原因，或由于细菌交叉感染使得日和见感染症的化学疗法变得更加困难。由非典型耐酸细菌引起的日和见感染症也逐渐成为问题。由于非典型耐酸细菌繁殖速度慢，而且即使被巨噬细胞吞食后也可在该细胞中长期生存，因此，对于该细菌引起的感染症必须进行长时间的化学治疗。特别是，几乎没有对非典型耐酸细菌中的鸟分支杆菌复合体(Mycobacterium avium complexMAC)有效的抗菌剂，现在也在进行对该感染症的外科疗法的研究。另外，即使是上述记载的克拉霉素，作为非典型耐酸细菌感染治疗剂也缺乏选择性，并存在出现对克拉霉素有耐药性的MAC的问题。这样，对于非典型耐酸细菌感染的化学疗法，存在细菌对药剂缺乏敏感性，有容易出现细菌交叉感染或耐药菌的环境等各种问题。本专利技术的课题就是提供对非典型耐酸细菌有选择性，且具有优秀的抗菌活性的化合物。本专利技术者为解决上述课题，进行了认真研究，其结果发现，本专利技术涉及的新的红霉素衍生物或其盐作为具有上述特征的抗菌剂是有用的，特别是，发现了对于非典型耐酸细菌具有优秀的选择性和抗菌力的化合物，并因此完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述通式(Ⅰ)所示的新的红霉素衍生物及其盐 (式中，R1代表氢原子或低级烷基，R2代表可有取代基取代的烷基，可有取代基取代的环烷基，可有取代基取代的(环烷基)烷基，可有取代基取代的芳基，可有取代基取代的芳烷基，可有取代基取代的苯乙烯基，或式-X-R4所示的基团，X代表氧原子或氨基，R4代表可有取代基取代的烷基或可有取代基取代的芳基，R3代表羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或芳烷氧羰基取代的烷基，可有取代基取代的环烷基，可有取代基取代的(环烷基)烷基，可有取代基取代的烯基，或式-(CH2)n-Y-R5所示的基团，Y代表可有取代基取代的亚甲基，氧原子，硫原子，亚硫酰基，磺酰基，烷基取代或未取代的氨基，或羰基，R5代表可有取代基取代的芳基，n代表1～5的整数。) 本专利技术的另一方案，提供了上述通式(Ⅰ)所示化合物中，R1是氢原子的化合物或其盐。从另一观点看，本专利技术提供了含有上述通式(Ⅰ)所示化合物或其盐作为有效成分的药物。该药物作为抗菌剂是有用的，例如，它可作为各种微生物引起的感染症的治疗剂。优选非典型耐酸细菌感染症，进一步优选对于鸟分支杆菌复合体感染症的治疗是有用的。再从另一观点看，本专利技术提供了以制造上述药物为目的的上述通式(Ⅰ)所示化合物或其盐。另外，本专利技术提供了感染症，优选非典型耐酸细菌感染症，特别优选鸟分支杆菌复合体感染症的治疗方法，包括使用有效量的上述通式(Ⅰ)所示化合物或其盐对患者给药。专利技术实施的最佳方式本专利技术的上述通式(Ⅰ)中，作为R1所示的低级烷基，可列举的有，例如，甲基，乙基，正丙基，正丁基等。另外，作为R2，R3，R4所示的烷基，或Y所示的氨基中可有取代的烷基表示碳原子数1～10的直链或支链烷基，该烷基，可含有一个或多个选自氧原子，硫原子，和氮原子的杂原子。可列举的有，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧丙基，甲氧丁基，甲氧戊基，甲氧己基，甲硫乙基，乙硫乙基，甲硫丙基，甲硫丁基，甲硫戊基，甲硫己基，甲基氨基乙基，乙基氨基乙基，甲基氨基丙基，甲基氨基丁基，甲基氨基戊基，甲基氨基己基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，二甲基氨基丁基，二甲基氨基戊基，二甲基氨基己基等。R2或R3所示的环烷基表示碳原子数3～7的环烷基，可列举的有，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。R2或R3所示的(环烷基)烷基，表示单环或多环的环烷基在任意位置取代的可含有氧原子，硫原子或氮原子的烷基。可列举的有，例如，(环丙基)甲基，(环丁基)甲基，(环戊基)甲基，(环己基)甲基，(环庚基)甲基，(环丙基)乙基，(环丁基)乙基，(环戊基)乙基，(环己基)乙基，(环庚基)乙基，(环己基)丙基，(环己基)丁基，(环己基)戊基，(环己基)己基，(环己基)庚基，(环己基)辛基，(环己基)壬基，(环己基)癸基，(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基，(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)甲基，(3，4-二氢苯并吡喃-2-基)甲基，(3，4-二氢苯并吡喃-3-基)甲基，(3，4-二氢苯并吡喃-4-基)甲基，(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基等。R3所示的烯基表示碳原子数3～7的烯基，可列举的有，例如，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基等。作为R3所示的烷氧羰基，芳氧羰基或芳烷氧羰基取代的烷基中的烷氧羰基，可列举的有，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基等，作为芳氧羰基，可列举的有，例如，苯氧羰基，吡啶氧羰基，噻吩氧羰基等，作为芳烷氧羰基，可列举的有，例如，苄氧羰基，吡啶甲基氧羰基，噻吩甲基氧羰基等。本专利技术的上述通式(Ⅰ)中，作为R2，R4或R5所示的芳基，可列举的有，例如，苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯并咪唑基，吲哚基，噻吩基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢萘-5-基，1，2，3，4-四氢萘-6-基等单环或多环的芳香环。另外，R2所示的芳烷基，表示在前述芳基的任意位置上被可含有氧原子，硫原子或氮原子的碳原子数1～6的直链或支链烷基取代的基团，可列举的有，例如，苄基，吡啶甲基，嘧啶甲基，吡嗪甲基，萘甲基，糠基，苯并呋喃甲基，噻吩甲基，吡咯甲基，喹啉甲基，异喹啉甲基，苯乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，苯氧甲基，吡啶氧甲基，嘧啶氧甲基，吡嗪氧甲基，萘氧甲基，四氢萘氧乙基，苯硫甲基，吡啶硫甲基，嘧啶硫甲基，吡嗪硫甲基，萘硫甲基，苯基氨基甲基等。作为R2或R4所示的可有取代基取代的烷基，R2和R3所示的可有取代基取代的环烷基，可有取代基取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式所示的红霉素衍生物或其盐：＊＊＊（式中，Ｒ↑［１］代表氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］代表可有取代基取代的烷基，可有取代基取代的环烷基，可有取代基取代的（环烷基）烷基，可有取代基取代的芳基，可有取代基取代的芳烷基，可有取代基取代 的苯乙烯基，或式－Ｘ－Ｒ↑［４］所示的基团，Ｘ代表氧原子或氨基，Ｒ↑［４］代表可有取代基取代的烷基或可有取代基取代的芳基，Ｒ↑［３］代表羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或芳烷氧羰基取代的烷基，可有取代基取代的环烷基，可有取代基取代的（环烷基）烷基，可有取代基取代的烯基，或式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ－Ｒ↑［５］所示的基团，Ｙ代表可有取代基取代的亚甲基，氧原子，硫原子，亚硫酰基，磺酰基，烷基取代或未取代的氨基，或羰基，Ｒ↑［５］代表可有取代基取代的芳基，ｎ代表１～５的整数）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：加藤日出男，加户典幸，吉田敏彦，西野博幸，西本明美，
申请(专利权)人：北陆制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]