用于治疗乙型肝炎的β-L-2′-脱氧-核苷制造技术

本发明专利技术涉及治疗宿主乙型肝炎感染的方法，该方法包括施用有效量的、具有抗－ＨＢＶ生物活性的２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷或其药学上可接受的盐或其前药，其中的２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷具有式（Ⅰ）结构，其中Ｒ选自基团Ｈ，直链、支链或环状的烷基，ＣＯ－烷基，ＣＯ－芳基，ＣＯ－烷氧烷基，ＣＯ－芳氧基烷基，ＣＯ－取代的芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，氨基酸残基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及ＢＡＳＥ是嘌呤或嘧啶碱基，它们可选择地被取代。２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷或其药学上可接受的盐或其前药可单独给药，也可以和其它的２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷结合用药，或与其它抗乙型肝炎药剂结合用药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及乙型肝炎病毒(也称为“HBV”)治疗方法领域，该方法包括将一种或多种有效量的本文公开的活性化合物，或其中一种化合物的药学上可接受的前药或其盐单独或结合地给需要这种治疗的宿主单独施用。除了烟草以外，在导致人的癌症方面HBV是第二位的。虽然假定它可以直接导致癌症的发展，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染有关的细胞再生而间接导致癌症的发展，但是HBV诱导癌症的机理仍是未知的。乙型肝炎已经成为在世界性的流行病。在经过宿主不知道已被感染的2-6个月的潜伏期之后，HBV感染可能引起急性肝炎和肝损伤，这可能会引起腹痛、黄疸以及血液中某些酶指标升高。HBV可能会引起急性重型肝炎，并会快速发展，这是常常导致患者死亡的疾病，所述的疾病会使肝脏的大部分受到破坏。典型的患者能够从急性肝炎期恢复。但是，在一些患者的血液中高水平的病毒抗原继续发展，或者不稳定，或周期性引起慢性感染。慢性感染可导致慢性迁延性肝炎。慢性迁延性肝炎的患者在发展中国家是很普遍的。到1991年中期，仅在非洲就有二亿二千五百万慢性的HBV携带者，在全世界大约有三亿病毒携带者。慢性迁延性肝炎可引起疲劳，肝硬变和肝细胞癌，原发肝癌。在西方发达国家，HBV感染的高发人群包括和HBV携带者或他们的血液样品接触的人。HBV的流行病学调查与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)非常相似，这说明了为什么在AIDS患者或与AIDS有关的综合症患者中常常会出现HBV感染。但是，HBV比HIV的传染性更强。但是，最近通过基因工程已经生产出疫苗，并且被广泛应用。不幸的是，疫苗对已经感染了HBV的人没有帮助。α-干扰素是由基因工程制备的蛋白质，每天用其治疗是允许的，但是治疗的成功率只有三分之一左右。另外，干扰素也不能口服给药。现已鉴定出具有抗HBV活性的一些合成核苷。BCH-189，的(-)-对映体，已知为3TC，是U.S.P5,539,116(Liotta等人)要求保护的产品，已经被U.S.Food and Drug Administration批准用于肝炎的治疗。另外，也可参见EP-A-0494 119 Al，申请人为Bio Chem Phanna,Inc.。顺式-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂戊烷(＂FTC＂)具有抗HBV活性，参见WO92/15308；Furman等人，＂The Anti-Hepatitis BVirus Activities,Cytotoxicities,and Anabolic Profiles of the(-)and(+)Enantiomers of cis-5-Fluoro-1--Cytosine＂,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1992年12月，p2686-2692；和Cheng等人，Journal of Biological Chemistry,Vol.267(20),13938-13942(1992)。von Janta-Lipinski等人公开的3＇-氟-改性的-β-2＇-脱氧核糖核苷5＇-三磷酸酯可用于抑制乙型肝炎的多聚酶(J.Med.Chem.,1998,41,2040-2046)。具体地说，已经公开了下述核苷的5＇-磷酸酯是有效的HBV DNA多聚酶抑制剂3＇-脱氧-3＇-氟-β-L-胸腺嘧啶核苷(β-L-FTTP),2＇,3＇-二脱氧-3＇-氟-β-L-5-胞嘧啶核苷(β-L-FdCTP),and 2＇,3＇-二脱氧-3＇-氟-β-L-5-甲基胞嘧啶核苷(β-L-FMethCTP)。WO96/13512(Genencor International,Inc.和Lipitek,Inc.)公开的某些L-呋喃核糖基核苷可用于治疗癌症和病毒。特别是公开了此类化合物治疗癌症和HIV的应用。U.S.P5,565,438,5,567,688和5,587,362(Chu等人)公开了2＇-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶核苷(L-FMAU)用于治疗乙型肝炎和Epstein Barr病毒的应用。Yale University and University of Georgia Research Foundation,Inc.在WO92/18517中公开了用于治疗乙型肝炎病毒的L-FddC(β-L-5-氟-2＇,3＇-二脱氧胞苷)。核苷类β-L-2＇-脱氧胞苷(β-L-2＇-dC),β-L-2＇-脱氧胸苷(β-L-dT)和β-L-2＇-脱氧腺苷(β-L-2＇-dA)的合成在本领域是已知的。1972年，Antonin Holy首次公开了β-L-dC和β-L-dT,“Nucleic AcidComponents and Their Analogs.CL Ⅲ.Preparation of 2＇-deoxy-L-Ribonucleosides of the Pyrimidine Series＂,Collect.Czech.Chem.Commun.,(1972),37(12),4072-87。Morris S.Zedeck等人在Mol.Phys.(1967),3(4),386-95中首次公开了用于抑制Pseudomonas testosteroni中诱导酶合成的β-L-dA。某些2＇-脱氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是已知的，它们具有抗肿瘤和选择性的抗病毒活性。Verri等人公开了2＇-脱氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷作为抗肿瘤剂和抗疱疹病毒剂(Mol.Pharmacol.(1997),51(1),132-1 38和Biochem.J(1997),328(1),317-20)。Saneyoshi等人指出2＇-脱氧-L-核苷可作为反转录酶(1)抑制剂，用于控制反转录病毒和治疗AIDS，参见Jpn.Kokal Tokkyo Koho,JP06293645(1994)。Giovanni等人尝试用2＇-脱氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷治疗假狂犬病病毒(PRV)，见Biochem.J.,(1993),294(2),381-5。Tyrsted等人(Biochim.Biophys.Acta(1968),155(2),619-22)和Bloch等人(J.Med.Chem.,(1967),10(5),908-12)研究了用于化疗的2＇-脱氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷。本领域已知β-L-2＇-脱氧胸苷(β-L-dT)可用于抑制疱疹复合病毒l型(HSV-1)胸腺嘧啶激酶(TK)。lotti等人在WO92/08727中指出β-L-dT是通过HSV-1 TK，而不是通过人的TK选择性抑制D-胸苷的磷酸化作用。Spaldari等人报道了L-胸苷被疱疹复合病毒1型胸腺嘧啶激酶磷酸化，并且抑制病毒生长，J.Med.Chem.,(1992),35(22),4214-20。鉴于乙型肝炎已经成为世界范围的流行病，其对感染的患者具有严重的，并且常常是悲剧式的结果，因此对给宿主提供新的、有效低毒的治疗药物，以治疗人的病毒感染有强烈的需求。因此，本专利技术的目的是提供治疗人或其它宿主的乙型肝炎感染的新方法和新的组合物。本专利技术公开的2＇-脱氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷，或其药学上可接受的前药，或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗感染了乙型肝炎的宿主的方法，该方法包括施用抗－ＨＢＶ有效量的生物活性２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷，或其药学上可接受的盐或前药，所述的２′－脱氧－β－Ｌ－赤式－呋喃戊糖核苷具有下式结构： ＊＊＊ 其中Ｒ选自Ｈ，直链、支链或环状的烷基，ＣＯ－烷基，ＣＯ－芳基，ＣＯ－烷氧烷基，ＣＯ－芳氧基烷基，ＣＯ－取代的芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，氨基酸残基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及ＢＡＳＥ是嘌呤或嘧啶碱基，它们可选择地被取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔斯格索林，让路易斯伊姆巴克，马丁L布兰特，
申请(专利权)人：艾丹尼克斯开曼有限公司，法国国家科学研究中心，蒙彼利埃第二大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]