利用韦林-α-干扰素联合疗法根除慢性丙型肝炎感染患者可检测的HCV-RNA制造技术

治疗患有慢性丙型肝炎感染患者的方法，其包括采用治疗有效量的式（Ⅰ）利巴韦林衍生物和治疗有效量的α－干扰素的联合疗法，在２０－８０周的时间段内，根除可检测的ＨＣＶ－ＲＮＡ。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及治疗患有慢性丙型肝炎感染患者的方法，该方法包括在一定时间段内给予治疗有效量的利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素，该时间段应足以在该给药期结束时，根除可检测的HCV-RNA，并在给药期结束后至少24周内，无可检测的HCV-RNA，以及涉及式I代表的利巴韦林衍生物。 丙型肝炎病毒慢性感染是一种对生活质量具有严重影响的隐伏的、慢性加剧的疾病。其最终导致肝硬变、肝代偿性失调(decompensated liver disease)和/或肝细胞癌。Reichard等(The Lancet 1998；351；83-87)和T.Poynard等(TheLancet1998；Vol.352；Oct.31，P1426-1432)公开了α-2b干扰素和利巴韦林联合疗法治疗慢性丙型肝炎患者。还可见J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.1998，3391485-1492)和G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.1998，3391493-1499)。但是，由于利巴韦林有关的副作用，如与利巴韦林有关的溶血作用以及贫血，该联合疗法并不总是有效的。因此，确实需要更有效、安全的利巴韦林衍生物，该衍生物具有较少的副作用，可用作单一治疗剂或者与抗病毒药(如α-干扰素)联合使用，以便以长期有效的方式治疗患有易感(susceptible)病毒感染(如慢性丙型肝炎感染)的患者。专利技术概述本专利技术提供治疗患有慢性丙型肝炎感染患者的方法，其包括在一定时间段内给予治疗有效量的式I利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素，该时间足以在该给药期结束时，根除可检测的HCV-RNA，并在给药期结束后至少24周内，无可检测的HCV-RNA，其中利巴韦林衍生物或其药学上可接受的盐由式I代表 其中R2、R3或R5中至少一个是H、R6-(W)x-CO-、R6-(W)x-CS-(HO)2PO-、R6-(W)xPO-(OH)-或HO-SO2-，以及R2、R3或R5中至少一个不是H；其中R6是H、烷基、链烷酰基、环烷基、杂环基、芳基、NR7aR7b、链烯基或链炔基；或者是被卤代、苯基、环烷基、NR7aR7b、羟基或烷氧基取代的烷基、链烷酰基、链烯基或链炔基；或者是被苯基、卤代、CN、NO2、OH、R18、CF3、SH、SR7a、SOR7a、SO2R7a取代的芳基，NR7aR7bCO2H、CO2-M+，O-M+OR7a或S-M+；其中M+是碱金属阳离子；或者R6是-(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b-、-(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b-或-(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7bW是O、NR18或S；R7a是H、烷基、链烷酰基或芳基，或者是被卤代、苯基、CN、NO2、OH、CO2H或烷氧基取代的烷基、链烷酰基或芳基；R7b是H、烷基或芳基，或者是被卤代、CN、NO2、CO2H、OH或烷氧基取代的烷基或芳基；或者R7a和R7b一起与N和CHR7a、NR7a、O、S、SO或SO2中的一个形成一个5-、6-或7-元环；R17是H、OR7a、NR7aR7b、R6-(W)x-CO-、R6-(W)x-CS-(HO)2PO-、R6-(W)x-PO-(OH)-或HO-SO2-；R18是H、烷基、链烷酰基或芳基；e＝0-6，f＝0-10，x＝0或1。本专利技术还提供治疗患有慢性丙型肝炎感染患者的方法，其包括给予至少20-50周的一定时间段的治疗有效量的式I利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素，该时间段足以在所述20-50周的期结束时，根除可检测的HCV-RNA，并在该给药期结束至少24周内，无可检测的HCV-RNA，其中利巴韦林衍生物或其药学上可接受的盐由式I代表 其中R2、R3或R5中至少一个是H、R6-(W)x-CO-、R6-(W)x-CS-(HO)2PO-、R6-(W)x-PO-(OH)-或HO-SO2-，以及R2、R3或R5至少一个不是H；其中R6是H、烷基、链烷酰基、芳基、杂环基、环烷基、NR7aR7b、链烯基或链炔基；或者是被卤代、苯基、环烷基、NR7aR7b、羟基或烷氧基取代的烷基、链烷酰基、链烯基或链炔基；或者是被苯基、卤代、CN、NO2、OH、R18、CF3、SH、SR7a、SOR7a、SO2R7a取代的芳基，NR7aR7b、CO2H、CO2-或OR7a、O-M+或S-M+；其中M+是碱金属阳离子；或者R6是-(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b-、-(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b-或-(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b-；W是O、NR18或S；R7a是H、烷基、链烷酰基或芳基，或者是被卤代、CN、NO2、OH、CO2H或烷氧基取代的烷基、链烷酰基或芳基；R7b是H、烷基或芳基，或者是被卤代、CN、NO2、OH、CO2H或烷氧基取代的烷基或芳基；或者R7a和R7b一起与N和CHR7a、NR7a、O、S、SO或SO2中的一个形成一个5-、6-或7-元环；R17是H、OR7a、NR7aR7b、R6-(W)x-CO-、R6-(W)x-CS、(HO)2PO-、R6-(W)x-PO-(OH)-或HO-SO2-；R18是H、烷基、链烷酰基或芳基；e＝0-6，f＝0-10，x＝0或1。在另一个实施方案中，本专利技术涉及式II代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中R2’、R3’或R5’中至少一个是H、R20-(W)x-CO-、R20-(W)x-CS或R20-(W)x-PO(OH)-；以及其中R2’、R3’或R5’至少一个不是H；其中R20是H、烷基、链烷酰基、环烷基、芳基、杂环基、NR21R22、链烯基或链炔基；或者是被卤素、苯基、环烷基、NR21R22、羟基或烷氧基取代的烷基、链烷酰基、链烯基或链炔基；或者是被卤素、苯基、CN、NO2、OH、R28、CF3、SH、SR21、SOR21、SO2R21、NR21R22、CO2H、CO2-、OR21、O-M+或S-M+取代的芳基；其中M+是碱金属阳离子；或者R20是-(CHR21)e-(CH2)f-CO-OR22、-(CHR21)e-(CH2)f-OR22或-(CHR21)e-(CH2)f-NR21R22；W是O、NR28或S；R21是H、烷基、链烷酰基或芳基，或者是被卤代、苯基、CN、NO2、OH、CO2H或烷氧基取代的烷基、链烷酰基或芳基；R22是H、烷基或芳基，或者是被卤代、苯基、CN、NO2、OH、CO2H或烷氧基取代的烷基或芳基；或者R21和R22一起与N和CHR21、NR21、O、S、SO或SO2中的一个形成一个5-、6-或7-元环；或者R27是H、OR21、NR21R22、R20-(W)x-CO-、R20-(W)x-CS-、(OH)2PO-或R20-(W)x-PO-(OH)-或HO-SO2-；R28是H、链烷酰基或烷基；e＝0-6，f＝0-10，x＝0或1。在另一个实施方案中，本专利技术涉及治疗患有慢性丙型肝炎患者的方法，该方法包括在一定时间内给予治疗有效量的式II利巴韦林衍生物和治疗有效量的α-干扰素，该时间足以在该给药期结束时，根除可检测的HCV-RNA，并在给药期结束至少24周内，无可检测的HCV-RNA，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ代表的利巴韦林衍生物在制备用于治疗患有慢性丙型肝炎患者的药用组合物中的用途，治疗方法包括在一定时间段内给予治疗有效量的式Ⅰ的利巴韦林衍生物和治疗有效量的α－干扰素，该时间段足以在所述给药期结束时，根除可检测的ＨＣＶ－ＲＮＡ，并在所述给药期结束后至少２４周内，无可检测的ＨＣＶ－ＲＮＡ，其中利巴韦林衍生物或其药学上可接受的盐由式Ⅰ代表：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［５］中至少一个是Ｈ、Ｒ↑［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＣＯ－、Ｒ↑［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＣＳ－ （ＨＯ）↓［２］ＰＯ－、Ｒ↑［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＰＯ（ＯＨ）－或ＨＯ－ＳＯ↓［２］－，以及其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］或Ｒ↑［５］中至少一个不是Ｈ；其中Ｒ↑［６］是Ｈ、烷基、链烷酰基、芳基、杂环基、环烷基、ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［７ｂ］、 链烯基或链炔基；或者是被卤代、苯基、环烷基、ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［７ｂ］、羟基或烷氧基取代的烷基、链烷酰基、链烯基或链炔基；或者是被苯基、卤代、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、Ｒ↑［１８］、ＣＦ↓［３］、ＳＨ、ＳＲ↑［７ａ］、ＳＯＲ↑［７ａ ］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７ａ］取代的芳基，ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［７ｂ］ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］↑［－］或ＯＲ↑［７ａ］、Ｏ↑［－］Ｍ↑［＋］或Ｓ↑［－］Ｍ↑［＋］；其中Ｍ↑［＋］是碱金属；或者Ｒ↑［６］是－（ＣＨＲ↑［７ａ］）↓［ｅ ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－ＣＯ－ＯＲ↑［７ｂ］、－（ＣＨＲ↑［７ａ］）↓［ｅ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－ＯＲ↑［７ｂ］或－（ＣＨＲ↑［７ａ］）↓［ｅ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［７ｂ］；Ｗ是Ｏ、ＮＲ↑［１８ ］或Ｓ；Ｒ↑［７ａ］是Ｈ、烷基、链烷酰基或芳基，或者是被苯基、卤代、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ或烷氧基取代的烷基、链烷酰基或芳基；Ｒ↑［７ｂ］是Ｈ、烷基或芳基，或者是被苯基、卤代、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＣＯ↓［２］ Ｈ或烷氧基取代的烷基或芳基；或者Ｒ↑［７ａ］和Ｒ↑［７ｂ］一起与Ｎ和ＣＨＲ↑［７ａ］、ＮＲ↑［７ａ］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］中的一个形成一个５－、６－或７－元环；Ｒ↑［１７］是Ｈ、ＯＲ↑［７ａ］、ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［７ｂ］、Ｒ↑ ［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＣＯ－、Ｒ↑［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＣＳ－、（ＨＯ）↓［２］ＰＯ－、Ｒ↑［６］－（Ｗ）↓［ｘ］－ＰＯ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK甘古利，J麦科尔米克，RG罗维，F本尼特，AK萨克塞纳，VM吉里雅瓦拉班，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]