本发明专利技术提供具有以下结构的式Ⅰ的平滑肌细胞增殖抑制剂，其中Ｘ是（Ａ），其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各独立是氢、具有２－７个碳原子的酰基、具有２－１０个碳原子的全氟酰基、具有１－６个碳原子的烷基、具有１－６个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、苄基或－ＳＯ↓［３］Ｍ；Ｍ是氢、锂、钠、钾或铵；Ｒ↑［１１］是氢、具有１－６个碳原子的烷基、具有１－６个碳原子的全氟烷基、卤素、腈、硝基或具有１－６个碳原子的烷氧基；Ｒ↑［１２］是氢、硝基、氨基、具有２－７个碳原子的酰氨基、具有２－７个碳原子的全氟酰氨基、具有１－６个碳原子的烷基氨基、具有１－６个碳原子的全氟烷基氨基、其中每一个烷基链独立为１－６个碳原子的二烷基氨基、其中每一个烷基链独立为１－６个碳原子的全氟二烷基氨基、具有１－６个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有１－６个碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有６－１０个碳原子的芳基磺酰基氨基或具有６－１０个碳原子的由卤代取代的芳基磺酰基氨基；或其药学上可接受的盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及取代的苄基麦芽三糖苷作为平滑肌细胞增殖抑制剂的用途和作为治疗以过度平滑肌增生为特征的疾病和症状例如再狭窄的治疗组合物的用途。所有血管重建方式例如血管成形术和静脉分流术的过程，都引起对损伤的反应，最终导致平滑肌细胞(SMC)增殖和随后的大量细胞外基质的沉积(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。这些情况也是动脉粥样硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增刊)，S.30)以及移植动脉硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E.；Gordon Am.J.Pathol.1992，141，1139)发病机制的主要过程。关于血管成形术后的再狭窄，临床有关通过药物介入控制SMC增殖的解决方法至今仍存在难以理解的问题(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.Drugs 1993，4，18和249)。任何成功的选择性SMC增殖抑制的方法必须不妨碍内皮细胞修复或正常的增殖和其它细胞的功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.Cardiovascular Res.1993，27，1191)。糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的内源性抑制剂，此外还能够促进内皮细胞的生长(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Kamovsky，M.J.Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。然而，由于与许多制剂的异质性有关的其它药理的不利因素(特别是由于抗凝作用引起过量的出血)，使肝素、肝素片段、化学改性的肝素、低分子量的肝素和其它拟肝素阴离子多糖类完好的临床效果受到损害(Borman，S.Chemical and Engineering News，1993，6月28，27)。WO96/14325公开了作为平滑肌细胞增殖抑制剂的酰化的苄基苷。本专利技术的化合物在以下方面与其不同(a)糖部分是麦芽三糖和(b)在糖主链上的取代基本质上不同。Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公开了4-羧基-2-硝基苄基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷，该化合物连接在用于糖元合酶反应研究中作为受体的聚合物上。本专利技术的化合物在以下方面与其不同(a)糖部分是麦芽三糖，(b)在苄基基团上的取代基不同和(c)其作用(平滑肌抗增殖)不同。专利号US5,498,775、WO96/14324和US5,464,827公开了聚阴离子苄基苷或环糊精作为平滑肌细胞增殖抑制剂，用于治疗以过度平滑肌增生为特征的疾病和症状。在(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.Drug Development Research 1993，29，137)中已公开了β-环糊精十四硫酸酯作为平滑肌细胞增殖抑制剂和作为再狭窄的有效抑制剂。US5019562公开了环糊精的阴离子衍生物，用于治疗与不需要的细胞或组织生长有关的病理症状。WO93/09790公开了每个糖残基带有至少2个阴离子残基的环糊精的抗增殖的聚阴离子衍生物。Meinetsberger(EP312087A2和EP312086A2)公开了硫酸化双-醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝血的特性。US4431637公开了聚硫酸化酚苷作为补体系统的调节剂。本专利技术的化合物与先有技术的不同点在于该化合物(a)是与肝素、硫酸化环糊精或硫酸化乳糖酸二聚体结构上不相似的苄基麦芽三糖苷，(b)含有不超过三个连接的糖残基(三糖)和(c)是确定的结构。烷基、烷氧基、烷基磺酰基氨基、酰氨基和酰基包括任选由氟取代的直链和支链部分。卤素是指溴、氯、氟和碘。芳基定义为完全不饱和的、含有任选由氟取代的具有6-10个碳原子的一个或多个环的碳环基；其中优选苯基和萘基。药学上可接受的盐可由有机的和无机的酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。盐也可由有机和无机碱形成，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。当式I的化合物含有碱性氮时，可制备酸加成盐，当式I的化合物含有羟基时，一般可制备碱加成盐。本专利技术的化合物可含有一个不对称的碳原子和一些本专利技术的化合物可含有一个或多个不对称的中心，因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管式I中的没有显示出立体化学，本专利技术包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋的和拆分的、对映异构体纯的R和S立体异构体；以及其它所述R和S立体异构体和其药学上可接受的盐的混合物。本专利技术优选的化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其药学上可接受的盐 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立是氢、具有2-7个碳原子的酰基或-SO3M；M是锂、钠、钾或铵；R11是卤素；R12是硝基、氨基或具有2-7个碳原子的酰氨基。本专利技术更优选的化合物是式I的苄基麦芽糖苷或其药学上可接受的盐 其中X是 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各独立是氢、乙酰基或-SO3M；M是锂、钠、钾或铵；R11是氯代；R12是氢、硝基、氨基或乙酰氨基。本专利技术特别优选的化合物是5-(十-O-乙酰基-β-D-麦芽三糖氧基甲基)-2-氯代-1-硝基苯或其药学上可接受的盐；N--乙酰胺或其药学上可接受的盐；N--乙酰胺或其药学上可接受的盐；N--乙酰胺十钠盐或其药学上可接受的盐；和5-(β-D-麦芽三糖氧基甲基)-2-氯代-苯胺或其药学上可接受的盐。本专利技术的化合物从可购买得到的原料或用文献的方法可制备的原料开始，根据以下方案制备。该方案表示本专利技术代表性的化合物的制备。 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义。如此，在催化剂例如溴化汞、氰化汞、三氟甲磺酸银或高氯酸银存在下，在非质子溶剂例如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中，在从-40℃至回流的温度范围内，使麦芽三糖溴化物1与苄基醇2偶合得到糖苷3。用还原剂例如氯化亚锡，在极性非质子溶剂例如乙酸乙酯中，在室温至回流的温度下或通过在催化剂例如披钯碳存在下催化氢化作用，完成3的硝基的还原，得到苯胺基化合物4。在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在从-20℃至室温的温度范围内，完成4与酰氯或磺酰氯的偶合，得到酰胺5。在室温至回流的温度下，通过用碱例如甲醇钠甲醇溶液或含水的氢氧化钠的甲醇溶液水解可置换5的乙酸基得到6。在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在从0℃至100℃温度范围内，将部分或所有糖上的游离羟基用试剂例如三氧化硫-三甲胺络合物或三氧化硫-吡啶络合物硫酸化，得到化合物7。本专利技术的化合物用作抗增殖剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有以下结构的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐Ⅰ ＊＊＊其中Ｘ是＊＊＊Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各独立是氢、具有２－７个碳原 子的酰基、具有２－１０个碳原子的全氟酰基、具有１－６个碳原子的烷基、具有１－６个碳原子的全氟烷基、苯甲酰基、苄基或－ＳＯ↓［３］Ｍ；Ｍ是氢、锂、钠、钾或铵；Ｒ↑［１１］是氢、具有１－６个碳原子的烷基、具有１－６个碳原子的全氟烷基、卤 素、腈、硝基或具有１－６个碳原子的烷氧基；Ｒ↑［１２］是氢、硝基、氨基、具有２－７个碳原子的酰氨基、具有２－７个碳原子的全氟酰氨基、具有１－６个碳原子的烷基氨基、具有１－６个碳原子的全氟烷基氨基、其中每一个烷基链独立为１－６个碳原子的二 烷基氨基、其中每一个烷基链独立为１－６个碳原子的全氟二烷基氨基、具有１－６个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有１－６个碳原子的全氟烷基磺酰基氨基、具有６－１０个碳原子的芳基磺酰基氨基或由具有６－１０个碳原子的卤代取代的芳基磺酰基氨基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PJ多林格斯，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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