作为平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷类制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的平滑肌细胞增殖抑制剂或其可药用盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及取代的4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类作为平滑肌细胞增殖抑制剂和作为治疗平滑肌增殖过度为特征的疾病和病症如再狭窄的治疗组合物的用途。所有形式的血管重建如血管成形术和静脉旁路方法引发了对损伤的反应，其最终导致平滑肌细胞(SMC)增殖，并随后在细胞外基质上大量沉积(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。这些事件还可在动脉粥样硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增补)，S.30)和移植物动脉硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E；Gordon，Am.J.Pathol.1992，141，1139)的发病中发展到中枢系统。对于血管成形术后的再狭窄，通过药物干预控制SMC增殖的临床办法至今尚存在疑问(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.，Drugs 1993，4，18和249)。对SMC增殖选择抑制的任何成功研究必须不干扰内皮细胞修复或其它细胞的正常增殖和功能(Weissberg，P.L；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.，Cardiovascular Res.1993，27，1191)。糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的内源性抑制剂，还能促进内皮细胞生长(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.，Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。但是，肝素、肝素片段、化学修饰的肝素、低分子量肝素及其它肝素模拟阴离子多糖的全部临床益处可以由于其它药学性质(特别是抗凝作用引起的过度出血)以及不同制剂的异种性而被抹杀(Borman，S.，Chemical and Engineering News，1993，6月28日，27)。WO96/14325公开了乙酰基化的苄基糖苷类作为平滑肌细胞增殖抑制剂。本专利技术化合物的不同之处在于碳水化合物骨架上的取代基不同。Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公开了4-羧基-2-硝基苄基4-O-α-吡喃型葡萄糖基-β-D-吡喃型葡萄糖苷，其连接在聚合物上，该聚合物作为糖元合成酶反应中的受体来研究。本专利技术化合物不同之处在于苄基上的取代基不同以及(c)用途(平滑肌抗增殖作用)不同。美国专利US5498775、WO96/14324和US5464827描述了多阴离子苄基糖苷或环糊精作为治疗平滑肌增殖过度为特征的疾病和病症的平滑肌细胞增殖抑制剂。β-环糊精十四硫酸盐已被描述为平滑肌细胞增殖抑制剂和再狭窄的有效抑制剂(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.，DrugDevelopment Research 1993，29，137)。US5019562描述了用来治疗与不需要的细胞或增殖生长有关病症的环糊精的阴离子衍生物。WO93/09790描述了每个碳水化合物残基带有至少2个阴离子残基的抗增殖的环糊精多阴离子衍生物。Meinetsberger(EP 312087 A2和EP312086 A2)描述了硫酸化的双醛糖酸酰胺的抗血栓和抗凝性质。US4431637公开了作为补体系统的调节剂的多硫酸化酚糖苷。本专利技术化合物与现有技术中所有化合物的不之处在于本专利技术的化合物(a)为4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类(maltosides)，其与肝素、硫酸化环糊精或硫酸化乳糖酸二聚物的结构没有相似之处，(b)其中相邻的糖残基不超过两个(双糖)，(c)具有确定的结构，(d)且不是硫酸化的。专利技术描述本专利技术提供了式I的4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类或其可药用盐 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O、S、NR或CH2；R是氢或1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、2-7个碳原子的酰基、2-7个碳原子的全氟代酰基；R1和R7彼此独立地是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的硝基烷基、1-6个碳原子的氰基烷基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、1-6个碳原子的次氮基烷基、被R8一、二或三取代的苯基、7-10个碳原子的苯基烷基，其中苯基环被R8一、二或三取代、被R8取代的吡啶基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噻吩基及被R8取代的噻唑基；R2是氢、 ，或 R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、2-7碳原子的酰基、2-7碳原子的全氟代酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、苄基，其中苯基部分被R8一、二或三取代、苯甲酰基，其中苯基部分被R8一、二或三取代；R8是氢、1-6碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素或三氟甲基；R9是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6碳原子的全氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素、-NHCOOR13、-NHSOOR13、-NR14R15、 ，或 R10、R11和R12彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素、2-7个碳原子的酰基、2-7个碳原子的全氟代酰基或苯甲酰基，其中苯甲酰基的苯基部分选择性地被1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代；R13是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、苯基或被卤素取代的苯基；R14和R15彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、2-7个碳原子的酰基、2-7个碳原子的全氟代酰基；n＝0-3。烷基、烷氧基和酰基包括选择性地被氟取代的直链和支链部分。卤素指溴、氯、氟和碘原子。可以由有机或无机酸形成可药用盐，例如，乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的已知可接受的酸。也可与有机和无机碱形成盐，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾盐。当Y是氮原子或式I的化合物含碱性氮原子时，可以制备酸加成盐，而当式I的化合物含羟基时可以典型地制备碱加成盐。本专利技术的化合物可以含有不对称碳原子或亚砜部分，且本专利技术的一些化合物可以含一个或多个不对称中心，并可以给出光学异构体和非对映异构体。当在式I中未表示有关立体化学时，本专利技术包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋混合物和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其可药用盐。本专利技术的优选的化合物是式I的4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷或其可药用盐 其中W是S、SO、SO2、NR；Y是O；R是氢或1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、2-7个碳原子的酰基、2-7个本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｗ是Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ；Ｙ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ或ＣＨ↓［２］；Ｒ是氢或１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、２－７个碳原子的酰基、２－７个碳原子的全氟代酰基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［７］彼此独立地是１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、１－６个碳原子的卤代烷基、１－６个碳原子的硝基烷基、１－６个碳原子的氰基烷基、２－１２个碳原子的烷氧基烷基、１－６个碳原子的次氮基烷基、被Ｒ↑［８］一、二或三取代的苯基、７－１０个碳原子的苯基烷基，其中苯基环被Ｒ↑［８］一、二或三取代、被Ｒ↑［８］取代的吡啶基、被Ｒ↑［８］取代的呋喃基、被Ｒ↑［８］取代的噻吩基及被Ｒ↑［８］取代的噻唑基；Ｒ↑［２］是氢、＊＊＊，或＊＊＊；Ｒ↑［３］、 Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地是氢、２－７碳原子的酰基、２－７碳原子的全氟代酰基、１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、苄基，其中苯基部分被Ｒ↑［８］一、二或三取代、苯甲酰基，其中苯基部分被Ｒ↑［８］一、二或三取代；Ｒ↑［８］是氢、１－６碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、１－６个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素或三氟甲基；Ｒ↑［９］是氢、１－６个碳原子的烷基、１－６碳原子的全氟代烷基、１－６个碳原子 的烷氧基、１－６个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素、－ＮＨＣＯＯＲ↑［１３］、－ＮＨＳＯＯＲ↑［１３］、－ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］、＊＊＊，或＊＊＊；Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］彼此独立地是氢、１－６个碳原子的 基、１－６个碳原子的全氟代烷基、１－６个碳原子的烷氧基、１－６个碳原子的全氟代烷氧基、苯基、氰基、硝基、卤素、２－７个碳原子的酰基、２－７个碳原子的全氟代酰基或苯甲酰基，其中苯甲酰基的苯基部分选择性地被１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、卤素或三氟甲基一、二或三取代；Ｒ↑［１３］是１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、苯基或被卤素取代的苯基；Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］彼此独立地是氢、１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的全氟代烷基、２ －７个碳原子的酰基、２－７个碳原子的全氟代酰基；ｎ＝０－３。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PJ多林斯，
申请(专利权)人：美国家用产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]