制备N6-取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备Ｎ６－取代的腺苷衍生物的方法，用于该方法的中间体以及制备这些中间体的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备N6-取代的腺苷衍生物的方法，用于该方法的中间体以及制备这些中间体的方法。制备这些化合物和其中间体的方法公开于美国专利5,364,862和5,561,134以及国际专利申请号PCT/US97/11320、PCT/US97/15729和PCT/US97/21439中。Y为NR4、O或S；a＝0或1；Z为下式基团 或 Z1为N、CR5、(CH)m-CR5或(CH)m-N，m为1或2；Z2为N、NR6、O或S；n为0或1；R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地为H、烷基、芳基或杂环基；R7和R8独立地为H、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳氧基羰基；或R7和R8一起可以形成 其中Rc为氢或烷基， 其中Rd和Re独立地为氢或烷基，或Rd和Re与它们所连接的碳原子一起形成1，1-环烷基；和Ra和Rb独立地为H、OH、烷基、羟基烷基、烷基巯基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基，该方法包括使下式的4-N-保护的-2，3，4-三氨基吡啶化合物 与甲酸衍生物反应。相对于以前公开的制备方法，本专利技术的方法提供了改进的产率、纯度、中间体和最终产物制备和/或分离的容易性，并提供更为工业有用的反应条件和可操作性。专利技术详述术语定义除非另有指明，本专利技术上文以及整个描述中所用的下列术语具有下列含义“酰基”指直链或支链烷基-C＝O基团。“硫代酰基”指直链或支链烷基-C＝S基团。优选的酰基和硫代酰基是在烷基中具有1-约6个碳原子的低级链烷酰基和低级硫代链烷酰基。“烷基”指可以是直链或支链且在链中具有1-约20个碳原子的饱和脂族烃基。优选的烷基可以是直链或支链的且在链中具有1-约10个碳原子。支链指低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。“低级烷基”指具有1-约6个碳原子的烷基。“环烷基”指在环中具有3-约10碳原子的脂族环。优选的环烷基在环中具有4-约7个碳原子。“氨基甲酰基”指 基团。烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基指氨基甲酰基的氮分别被一个或两个烷基取代。“羧基”指COOH基团。“烷氧基”指烷基-O-基团，其中“烷基”如前所述。低级烷氧基是优选的。例举基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。“烷氧基烷基”指被如前所述的烷氧基取代的如前所述的烷基。“烷氧基羰基”指烷氧基-C＝O基团。“芳烷基”指被芳基取代的烷基，其中“芳基”指苯基或萘基。“取代的芳烷基”和“取代的芳基”指芳基或芳烷基的芳基被一个或多个取代基取代，其中取代基包括烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷酯基、氰基、烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、烷基巯基、三卤代烷基、羧基烷基或氨基甲酰基。“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C＝O基团。“芳氧基羰基”指芳基-O-C＝O基团。“烷酯基”指用式CnH2n+1OH的醇酯化的羧基取代基，其中n为1-约6。“卤素”(或“卤代”)指氯(氯代)、氟(氟代)、溴(溴代)或碘(碘代)。“杂环基”指约4-约10元环结构，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，如N、O或S。杂环基可以是芳族的或非芳族的，即可以是饱和的、部分或完全不饱和的。优选的杂环基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基。“取代的杂环基”指杂环基被一个或多个取代基取代，其中取代基包括烷氧基、烷基氨基、芳基、烷酯基、氨基甲酰基、氰基、卤代、杂环基、三卤代甲基、羟基、巯基、烷基巯基或硝基。“羟基烷基”指被羟基取代的烷基。羟基低级烷基是优选的。例举的优选基团包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和3-羟基丙基。“氮保护基团”指易于除去的基团，其在本领域已知保护氨基以防在合成程序过程中发生不希望的反应并可选择性除去。N-保护基团的使用在本领域众所周知用于保护基团以防在合成程序过程中发生不希望的反应并且许多这类保护基团是已知的，例如参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley & Sons，纽约(1991)，其在此引作参考。代表性N-保护基团包括磺酰胺如甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、苯磺酰基(或苯基磺酰基)、对甲苯磺酰基(Ts)、对甲氧基苯磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等；氨基甲酸酯如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、叔丁氧基羰基(Boc)等；酰胺如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等；N-烷基衍生物如苄基；以及N-氧膦基衍生物如二苯基膦酰基(phosphinoyl)。在特殊的实施方案中，术语“约”或“大约”指给定值或范围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。该反应优选使用叔丁醇钾在四氢呋喃中于约65℃下完成。产物优选通过用甲醇和庚烷洗涤而提纯。另外，可以使用式P-NM-X-(Y)a-Z的被保护胺(III)的金属取代(metalated)形式，其中M为金属阳离子如Li+，此时不必使用额外的碱。2-卤代-3-硝基-4-N-保护的氨基吡啶化合物(IV)然后与保护的二羟基氨基环戊烷化合物(V)在无机碳酸氢盐碱如碳酸氢钾；叔胺或芳族胺碱如4-甲基吗啉；醇盐如叔丁醇钾或叔戊醇钾等；无机碳酸盐碱如碳酸钾；金属氢化物碱如氢化钠或氢化钾；烷基锂碱如丁基锂；或氟化物碱如氟化钾存在下在酯类溶剂如乙酸乙酯；醚类溶剂如四氢呋喃，叔丁基甲基醚等；芳族烃溶剂如甲苯；或极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜等中于约室温至溶剂的回流温度的温度下反应，形成4-N-保护的-2，4-二氨基-3-硝基吡啶化合物(VI)。该反应优选使用碳酸钾在乙酸乙酯中于约80℃下进行。保护的二羟基氨基环戊烷化合物(V)可以以游离碱使用或以酸加成盐使用。优选的酸加成盐是三氟乙酸盐或苯甲酸盐。将4-N-保护的-2，4-二氨基-3-硝基吡啶化合物(VI)还原形成4-N-保护的-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VII)使用还原芳族硝基化合物领域众所周知的方法进行，例如使用过渡金属催化剂如铂的催化氢化。还原也可以使用金属如锌、铁或锡在质子源如乙酸铵存在下进行。溶剂通常是醇，或非质子有机溶剂如乙酸乙酯或甲苯与醇如甲醇的混合物。还原优选通过在碳载铂存在下在乙酸乙酯和甲醇的混合物中于室温和约50psi氢气下催化氢化而进行。4-N-保护的-2，3，4-三氨基吡啶化合物(VII)然后通过与甲酸衍生物如原甲酸三乙酯、乙酸二乙氧基甲基酯或甲脒乙酸盐等在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺；高沸点醇如正丁醇；酯如乙酸正丁酯；酐如乙酸酐；或芳族烃如甲苯中反应而转化为N-保护的N6-取代的腺苷衍生物(VIII)。另外，试剂本身(例如原甲酸三乙酯)可以用作该反应的溶剂。该反应任选由酸如盐酸或对甲苯磺酸催化。该反应在约室温至溶剂的回流温度的温度下进行。优选的反应条件是原甲酸三乙酯在乙酸酐中于约120℃下。胺保护基团P的除去使用除去氮保护基团领域已知的试剂进行。当P为磺酰氨基如对甲苯磺酰基时，使用强酸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式的Ｎ－保护的Ｎ６－取代的腺苷化合物的方法：＊＊＊其中Ｐ为氮保护基团；Ｑ为ＣＨ↓［２］或Ｏ；Ｔ为＊＊＊或Ｒ↓［３］Ｏ－ＣＨ↓［２］；Ｘ为直链或支链亚烷基、亚环烷基或亚环烯基；Ｙ为ＮＲ↓［４］、Ｏ或Ｓ； ａ＝０或１；Ｚ为下式基团：＊＊＊或＊＊＊；Ｚ↓［１］为Ｎ、ＣＲ↓［５］、（ＣＨ）↓［ｍ］－ＣＲ↓［５］或（ＣＨ）↓［ｍ］－Ｎ，ｍ为１或２；Ｚ↓［２］为Ｎ、ＮＲ↓［６］、Ｏ或Ｓ；ｎ为０或１；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［ ３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为Ｈ、烷基、芳基或杂环基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地为Ｈ、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳氧基羰基；或Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］一 起可以形成＊＊＊其中Ｒｃ为氢或烷基，＊＊＊其中Ｒｄ和Ｒｅ独立地为氢或烷基，或Ｒｄ和Ｒｅ与它们所连接的碳原子一起形成１，１－环烷基；和Ｒａ和Ｒｂ独立地为Ｈ、ＯＨ、烷基、羟基烷基、烷基巯基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基 、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基，该方法包括使下式的４－Ｎ－保护的－２，３，４－三氨基吡啶化合物＊＊＊与甲酸衍生物反应。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AW斯莱德斯基，L格朗达德，MR鲍尔斯，TH鲍纳，MK奥布赖恩，CT特苏伊，P里昂，GG库别克，L帕勒里斯哈博特，B维格尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]