抗病毒前体药物制造技术

Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ的前体药物形式包括糖部分上的生物可逆修饰和／或三唑部分上的生物可逆修饰。所考虑的前体药物形式可以在药用组合物中使用，可以用来治疗感染、侵染、肿瘤或自身免疫病。其它考虑的应用包括免疫调节，特别是对１型和２型细胞因子表达的调节。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求于2000年3月15日申请的美国临时申请第60/189,672号、于2000年6月16日申请的美国专利技术专利申请(utility aplication)第09/594,410号的权益，所述专利申请的全部内容均通过引用结合到本文中。除了众所周知的作为直接抗病毒药的作用外，RibavirinTM也显示出免疫调节特性，这已经在体外通过测量得自人类和小鼠的活化T细胞产生的1型细胞因子浓度而得到证实。所述免疫调节特性可以有利地用于治疗各种疾病。然而，也已知RibavirinTM表现出显著的毒性，尤其是造血毒性，因而大大降低了它在长期治疗和/或相对高剂量治疗方面的有用性。为了降低RibavirinTM的至少某些细胞毒性效应，可以给予患者RibavirinTM的L-异构体(Levovirin)。例如，在大鼠中在4周内口服给予180mg/kg的RibavirinTM，产生显著的溶血性贫血和白细胞减少，而Levovirin不产生任何可观察到的临床病理。给予RibavirinTM的L-异构体，至少降低了细胞毒性的某些方面，然而，将RibavirinTM转化为相应的L-异构体一般不能改进对于靶细胞和/或靶器官的靶特异性。虽然用于抗病毒和抗肿瘤治疗的各种三唑型核苷类似物是本领域已知的，但所有或几乎所有这些类似物都有一个或多个缺点。因此，仍需要为核苷提供改进耐受性和特异性的方法和组合物。在本专利技术的另一方面，所考虑的核苷类似物具有按照式(II)的结构 其中R1是具有以下结构的掩蔽基 其中X是O或S，而R是C1-C18烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基，所有这些都可以是直链或支链的。在本专利技术主题的再一方面，所考虑的化合物具有按照式(III)的结构 其中R1是H或氨基的掩蔽基，而R2是具有以下任一结构的磷酸酯基的掩蔽基 其中X是O或S，而R是C1-C18烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基，所有这些都可以是直链或支链的。在本专利技术主题的再一方面，所考虑的化合物具有按照式(IV)的结构 其中R1是H或氨基的掩蔽基，而R2是具有以下任一结构的基团 其中R是C1-C18烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基，所有这些都可以是直链或支链的，并且其中M选自烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、芳基和疏水性基团(例如胆固醇、维生素D衍生物或带有与羰基共价连接的接头的胆酸衍生物)。在本专利技术的又一方面，一种药用组合物包含与至少一种药学上可接受的载体混合的治疗有效量的式I-IV中任一种或其组合或其药学上可接受的盐。所考虑的组合物可用于治疗各种疾病，尤其考虑的疾病包括病毒感染和癌症。详细描述当以下术语用于本说明书时，它们如以下定义使用。术语“核苷”和“核苷类似物”可互换使用，是指包含与杂环共价偶联的糖部分的化合物。特别优选的杂环包括芳族杂环，甚至更优选的杂环包括嘌呤、嘧啶或嘌呤/嘧啶类似物。最优选的杂环包括三唑。术语“核苷酸”是指与至少一个磷酸酯基偶联的核苷。术语“杂环”是指环中具有至少一个杂原子(例如N、O或S)的碳环原子团，其中杂环中的每个位置可以独立地被官能团或无官能基团取代。官能团包括亲核基团、亲电子基团、极性基团(例如羟基、氧代、氨基、亚氨基)，而无官能基团包括烷基和卤素。术语“保护基”或“掩蔽基”是指与所考虑的化合物的氧原子或氮原子共价连接、防止所述氧原子或氮原子在所考虑化合物中其它官能团的衍生化过程中进一步反应的化学基团。种类繁多的氧、磷酸酯和氮的保护基是有机合成领域的技术人员已知的(参见例如ProtectingGroups in Organic Synthesis，James R. Hanson编著，Blackwell ScienceInc；ISBN063204506X，或Activating Agents and Protecting Groups，Handbook of Reagents for Organic Synthesis，William R. Roush和Anthony J.Pearson编著；John Wiley & Son Ltd；ISBN0471979279，这两个参考文献都通过引用结合到本文中)。氨基的特别优选的掩蔽基包括具有以下结构的基团 和 进一步考虑的氨基的掩蔽基包括脂族酯型掩蔽基(例如乙酰氧基戊酸、乙酰氧基己酸或乙酰氧基丙酸)、对乙酰氧基苄氧羰基型掩蔽基(例如对羟基苄氧羰基或对乙酰氧基苄氧羰基)或对乙酰基二硫羰基(para-acetyldisulfidecarbonyl)型掩蔽基。同样，虽然磷酸酯基的各种掩蔽基是合适的，但特别考虑的掩蔽基具有以下结构 和 然而，在其它可供选择的方面，合适的掩蔽基也可以包括脂族酯型掩蔽基(例如乙酰氧基戊酸、乙酰氧基己酸或乙酰氧基丙酸)、对乙酰氧基苄氧羰基型掩蔽基(例如对羟基苄氧羰基或对乙酰氧基苄氧羰基)或对乙酰基二硫羰基型掩蔽基。术语“低级烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或正己基，还包括具有1-6个碳原子的环状、支链或直链烷基。术语“芳基”是指具有一个单环(例如苯基)或两个稠环(例如萘基)的不饱和芳族碳环原子团，所述芳基可以被官能团或无官能基团取代。术语“L-核苷”是指具有L-构型糖部分的核苷化合物。式I-IV的化合物具有多个不对称中心。因此，它们可以以任一旋光形式或外消旋混合物制备。本文描述和要求保护的本专利技术的范围包括式I-IV化合物的各种旋光异构体及其非外消旋混合物以及外消旋形式。同样，术语“α”和“β”是指所示化学结构中不对称碳原子上取代基的具体立体化学构型。术语“药学上可接受的盐”是指由无机和/或有机酸或碱衍生的任何盐。所考虑的化合物一般考虑，按照本专利技术主题的化合物包括RibavirinTML-异构体(即Levovirin)的至少一部分，优选所考虑的化合物将在体外和/或体内转化为Levovirin。也考虑了按照本专利技术主题的化合物可以如下制备将至少一个修饰基团或掩蔽基与糖部分上的至少一个羟基和/或三唑环上甲酰胺官能上的氨基共价连接。因此，所考虑的本专利技术主题的化合物尤其包括按照式(I)的化合物，其中某些或所有羟基和/或氨基都被保护基修饰 其中R1是氨基的掩蔽基；R2是H、-C(O)R或-P(O)(OR’)2，其中R是C1-C17烷基、链烯基或链炔基，而R’是磷酸酯基的掩蔽基；R3和R3’独立地为H或C1-C18酰基，其中R1和R2不同时是氢。在其它所考虑的核苷类似物中，三唑环上甲酰胺官能的氨基用一种掩蔽基修饰，并且这类类似物可以具有按照式(II)的结构 其中R1是具有以下任一结构的掩蔽基 其中X是O或S，而R是C1-C18烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基，所有这些基团都可以是直链或支链的。在其它所考虑的化合物中，所述核苷类似物是其中所述甲酰胺基团中的氨基和/或C5’氧上的磷酸酯基被一种掩蔽基修饰的核苷酸，并且具有按照式(III)的结构 其中R1是H或氨基的掩蔽基，而R2和R2’独立地为具有以下任一结构的磷酸酯基的掩蔽基 其中X是O或S，而R是C1-C18烷基、链烯基、链炔基、芳基或芳烷基，所有这些都可以是直链或支链的。或者，所考虑的化合物可以具有式(IV)结构，其中三唑中甲酰胺官能的氨基任选地受保护，并且其中核本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种按照式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是氨基的掩蔽基；Ｒ↓［２］是Ｈ、氨基酸基团、－Ｃ（Ｏ）Ｒ或－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）↓［２］，其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１７］烷基、链烯基或链炔基，而Ｒ’是磷酸酯基的掩蔽基；Ｒ↓［３］和 Ｒ↓［３］’独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］酰基；并且其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同时是氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G王，K拉马萨米，J劳，
申请(专利权)人：ICN药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]