L-核酸衍生物及其合成方法技术

已发现了制备用作新的有用合成中间体的２，２’－脱水－１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶的新方法。还发现了从２，２’－脱水－１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶制备胸腺嘧啶核苷的新方法。还发现了通过Ｌ－２，２’－脱水－５，６－二氢环尿苷衍生物制备Ｌ－２’－脱氧核醣衍生物（有用的合成中间体）的新方法。根据这些方法，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成直到目前已变成可能。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成用作药物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中间体。例如，在L-FMAU的情况下，按照Nucleosides & Nucleotides，18(2)，187-195(1999)中的描述，其可以通过从L-阿拉伯糖合成相应的L-蔗糖部分(3，5-二-O-苯甲酰基-1-溴-2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)、将其与硅烷化的胸腺嘧啶反应、然后进行脱除保护而得到。但存在的问题是，L-蔗糖部分的合成包括12个步骤，整个过程总共由14个步骤组成并且步骤冗长，这些步骤包括难于工业实施的方面、诸如铬酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它们通过将L-蔗糖部分与硅烷化的胸腺嘧啶发应而得到。该L-蔗糖部分从L-阿拉伯糖合成，按照Nucleotides & Nucleosides，18(11)，2356(1999)中的描述；但是，该合成包括9个步骤，整个过程总共由11个步骤组成并且步骤冗长，其中在脱氧步骤使用氢化钠、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工业生产成本的问题。同时，可以考虑应用过去对合成D-核酸衍生物的研究所确定的方法。例如，2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被认为是可以合成各种D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中间体。在合成过程中，具有工业应用性的一种方法是包括如下步骤的方法将D-核糖衍生物与胸腺嘧啶衍生物反应得到2’-羟基胸腺嘧啶核苷，然后将其进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在将该方法应用于合成L-核酸的过程中，L-核糖(需要作为原料)在自然界中几乎不存在并且难于得到；因此，上述方法不适用于2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法还被认为是使用D-阿拉伯糖作为原料的合成方法。(1)利用叔丁醇钾将从阿拉伯氨基噁唑啉和α-溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物进行环化以得到2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-92988)。(2)将阿拉伯氨基噁唑啉与β-溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下发生反应以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。(3)将阿拉伯氨基噁唑啉的羟基用有机硅化合物诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等进行保护、然后将形成的化合物与甲基丙烯酸甲酯反应并且用二氧化锰或二氯二氰基醌将生成的加合物进行脱氢以合成2，2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J.Org.Chem.，60(10)，3097(1995)。但是，在方法(1)中形成了相当大量的D-阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成产物的酯部分的水解产物，导致收率降低；在方法(2)中，反应时间很长并且收率低；在方法(3)中需要进行羟基的保护和特殊的脱氢试剂。因此，任何的方法都不具备工业应用性。因此，为了工业生产用作药物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供能以简短步骤制备L-核酸衍生物的方法并且在工业上使用L-阿拉伯糖作为原料，所述的L-阿拉伯糖是工业可得的L-蔗糖的有限种类中的一种。本专利技术的目的还在于提供用于生产各种L-核酸衍生物的合成中间体。本专利技术者进行了深入研究以发展使用L-阿拉伯糖作为原料生产L-核酸衍生物的方法。结果，本专利技术者发现通过将L-阿拉伯氨基噁唑啉(易于从L-阿拉伯糖得到)与丙烯酸衍生物发生反应来制备式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法，它是各种L-核酸衍生物的合成过程中可以使用的有用的合成中间体。本专利技术者还发现通过将2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶进行卤化和脱卤化作用来制备L-胸腺嘧啶核苷衍生物的新方法。本专利技术者还发现了用于制备L-2’-脱氧核糖衍生物的新方法，所述的脱氧核糖衍生物是通过L-2，2’-脱水-5，6-二氢环尿苷衍生物可用于合成各种L-核酸衍生物的有用的合成中间体。本专利技术包括如下方式。制备L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步骤(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 与下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步骤 (其中X和R1均具有以上给出的相同定义)，(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物的步骤 (c)将式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物进行异构化以合成下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步骤 (d)将式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶进行卤化然后进行保护、或者进行保护然后卤化、或者同时进行保护和卤化以合成下式(6)表示的2’位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤 (其中R2和R3彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)，(e)将式(6)表示的化合物进行脱卤化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤 (其中R2和R3具有以上给出的相同定义)，和(f)将式(7)表示的化合物进行解封闭作用以合成L-胸腺嘧啶核苷。制备2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步骤(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 与下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步骤 (其中X和R1均具有以上给出的相同定义)，(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物的步骤 和(c)将式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物进行异构化以合成下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步骤 制备L-阿拉伯糖氨基噁唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步骤将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 与下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步骤 (其中X和R1均具有以上给出的相同定义)。下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。制备L-2，2’-脱水核酸衍生物的方法，其特征在于将碱与下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物 下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物 制备2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于将下式(4)表示的L-2，2’-脱水核酸衍生物 进行异构化以合成下式(5)表示的2，2’-脱水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｌ－胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步骤：（ａ）将下式（１）表示的Ｌ－阿拉伯氨基＊唑啉＊＊＊ （１）与下式（２）表示的丙烯酸衍生物＊＊＊ （２）（其中Ｒ↓［１］是低级烷基且Ｘ是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基 氧基）发生反应以合成下式（３）表示的Ｌ－阿拉伯氨基＊唑啉衍生物的步骤＊＊＊ （３）（其中Ｘ和Ｒ↓［１］均具有以上给出的相同定义），（ｂ）将碱与式（３）表示的Ｌ－阿拉伯氨基＊唑啉衍生物发生反应以合成下式（４）表示的Ｌ－２，２’－脱 水核酸衍生物的步骤＊＊＊ （４）（ｃ）将式（４）表示的Ｌ－２，２’－脱水核酸衍生物进行异构化以合成下式（５）表示的２，２’－脱水－１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶的步骤＊＊＊ （５）（ｄ）将式（５）表示的２，２’－脱水 －１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶进行卤化然后进行保护、或者进行保护然后卤化、或者同时进行保护和卤化以合成下式（６）表示的２’位卤代的Ｌ－胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤＊＊＊ （６）（其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地是羟基的保护 基，Ｙ是卤素原子），（ｅ）将式（６）表示的化合物进行脱卤化作用以合成下式（７）表示的Ｌ－胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤＊＊＊ （７）（其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］具有以上给出的相同定义），和（ｆ）将式（７）表示的化合物进行解封闭作用 以合成Ｌ－胸腺嘧啶核苷的步骤。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：飯塚肇，富樫和彦，鈴木常司，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]