附子苷及同系物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物技术

本发明专利技术公开一种新化合物附子苷，具有以下通式，其中Ｒ为－Ｈ或－ＣＨ＃－［２］ＯＨ或－ＣＨＯＨ－ＣＨ＃－［２］ＯＨ；同时提供了从附子、乌头制备该化合物的制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明专利技术化合物和药用组合物在制备治疗强心、抗心衰的药物和制备具有升高血压作用的药物中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的化合物及其同系物，该化合物是从乌头植物中提取得到的新物质，明确地讲是附子苷及同系物，同时公开了其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，属于中药有效成分提取

技术介绍
本专利技术所述的附子、川乌分别为毛莨科植物乌头Aconitumcarmichaeli Debx的子根的加工品和干燥母根，具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪.温经止痛功效，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫寒，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛及关节疼痛，寒疝作痛，麻痹止痛。在我国附子和乌头品种资源丰富，分布较广，有着广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供一种具有药用价值的附子苷及其同系物。本专利技术还提供了从附子、乌头中提取上述物质的制备方法，适用于工业化生产。本专利技术进一步提供了以该化合物为活性成分的药物组合物，用于制备强心、抗心衰的药物；同时提供了制备具有升高血压作用的药物。本专利技术从附子、乌头(Aconitum carmichaeli Debx的子根、母根)中分离得到一个单体化合物及其同系物，属于多元醇糖苷，经过药理活性筛选，该化合物具有多种药物活性，是现有的附子、乌头的提取物是不具备的。本专利技术所说的化合物具有下述结构通式 其中R表示为-H或-CH2OH或-CHOH-CH2OH。本专利技术的提取方法包括以下步骤1、将附子包括乌头(或取其一组分)粉碎加水煎煮得提取液；2、提取液浓缩后进行醇提，回收醇至无醇味，得水母液；3、也可将提取液浓缩后通过有机溶媒萃取，萃取液分别减压回收并抽提，得到各有机溶剂提取物及水母液；所述的有机溶媒包括乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、正丁醇；4、将水母液蒸干，用醇如甲醇或乙醇溶解，经硅胶色谱分离，以氯仿、二氯甲烷、甲醇或它们的混合物如氯仿/甲醇为洗脱液；5、硅胶柱层析分离，以氯仿/甲醇(10％-30％)为洗脱液，继以氯仿/甲醇(40％-100％)洗脱得所需产物。6、将所得物经HPLC，C18柱，15％甲醇洗脱，分别得到丙三醇2-O-β-D-呋喃半乳糖-(1→3)-β-D-呋喃半乳糖苷及其同系物。所得单体化合物用醇如甲醇或乙醇重结晶可得本专利技术纯品。上述化合物是从附子包括乌头中分离的单体化合物，经过光谱分析，分别具有如下理化特性为淡黄色粉末，易溶于水，飞行时间质谱(m/z)439.1(M+Na+)，该化合物的13C-NMR谱中有15个碳信号，该化合物的DEPT谱中出现4个仲碳信号，δppm68.0，69.1，63.9，62.6和11个叔碳信号.该化合物用H2SO4封闭水解可以检出β-半乳糖，13C-NMR(DMSO)谱δppm108.6(C1′)，82.3(C2′)，85.4(C3′)，83.7(C4′)，74.8(C5′)，63.9(C6′)，109.2(C1″)，82.7(C2′)，78.0(C3″)，83.1(C4″)，73.5(C5″)，62.6(C6′)67.9(C1)，80.6(C2)和67.3(C3)为丙三醇的三个碳，1H-NMR(DMSO)中δppm5.0(dJ＝7.51H C1′-H)和5.05(dJ＝7.51H C2′-H)).在该化合物的HMBC谱中可以看到端基质子(H1，5.00ppm)与C1′(108.6)相关.表明一个呋喃半乳糖连于C2位。另外一个端基质子(H2，5.05ppm)C3′(85.4ppm)有相关；为丙三醇2-O-β-D-呋喃半乳糖-(1→3)-β-D-呋喃半乳糖苷，定名为附子苷。上述工艺提取物包括附子苷的同系物，即在附子苷C1或C3位上由-H或-CH2OH或-CHOH-CH2OH取代的同系物，由于也具备了其药理活性主架结构，在不改变本专利技术实质内容的情况下，仍属于本专利技术的保护范围。经过药理学实验筛选，上述化合物具有强心，抗心衰及升高血压的药理活性。本专利技术的药物组合物含有治疗有效量的上述通式的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可以接受的载体。本专利技术的化合物和组合物可用于制备治疗强心、抗心衰的药物。同时还可制备具有升高血压作用的药物。上文的载体是指药学领域常规的药物载体，包括稀释剂、赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体。本专利技术可以组合物的形式通过口服、直肠、静脉、肌肉注射或胃肠外给药方式施用于这种治疗的患者。按照药学领域的常规生产方法制备各种剂型如片剂、颗粒剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、缓释剂和注射剂。也可使其活性成分与一种或多种载体或药物混合，制成所需剂型。本专利技术的药物组合物优选重量比为0.1％～99.5％活性成分，优选含有10-90％，更优选20-80％，最好为70％的本专利技术化合物。本专利技术的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等变化，日剂量为0.01～10mg/kg。附子苷及其同系物成分的提取分离和鉴定，阐明了它们功能主治的物质基础，具有强心，抗心衰，升高血压的活性。附图说明图1为附子苷对心室肌细胞动作电位的影响图。图2为附子苷对钙通道电流的影响(左上)正常对照组(中)3×10-5μg/ml组，(下)30×10-5μg/ml组，(右下)为电流-电压关系曲线。图3附子苷对正常大鼠收缩压的影响曲线。图4附子苷对正常大鼠舒张压的影响曲线。图5附子苷对休克大鼠收缩压的影响曲线。图6附子苷对休克大鼠舒张压的影响曲线。下述的药理实验证实了本专利技术化合物的强心，抗心衰及升高血压药理活性。实验例1附子苷对豚鼠离体工作心的作用1.材料和方法1.1 Langendoff离体心脏灌流法取豚鼠18只，随机分为三组，每组6只，即对照组，给药高、中剂量组。将豚鼠猛击头部致死后，迅速开胸、取心，按常规生理技术，做肺静脉及左心室插管并顺向罐流心脏。保持灌充95％O2和5％的CO2混合气体，保持心脏前负荷在1.17kPa，后负荷在5.38kPa。多导生理计录仪(RM-6000，日本)同步记录左室内压(LVSP)、左室内压最大上升下降速率(±dp/dtmax)、左室舒末压(LVEDP)，记录仪纸速为100mm/s。实验中灌流液为Kerbs-Henselaf液(mmol/L)NaCl 140，KCl 5.4，MgCl2·5H2O 1.0，CaCl2·2H2O 1.8，Glucose 5.0，丙酮酸钠4.0，Tris 10，用HCl调pH为7.2-7.4(室温29℃)。1.2 心室肌细胞动作电位的记录在离体灌流的豚鼠心脏上，使用悬浮玻璃微电极，按微电极电生理常规技术，胞内引导心室肌细胞的动作电位，经微机(power-leb，ssss)分析以下电生理参数动作电位时程(APD50)、动作电位幅值(APA)、超射(OS)和最大除极速度(Vmax)。1.3 数据的统计学处理本文中数据用平均数±标准差表示(X±S)，各组之间的数值比较采用样本均数t-检验进行统计学分析 2.实验结果2.1 附子苷对豚鼠离体心功能的影响分组与给药同1.1。在离体豚鼠心脏灌流模型稳定后，分别记录LVSP、±dp/dtmax和HR。然后灌入不同剂量附子苷(3μg·mL-1、30μg·mL-1)，10分钟后分别记录上述各项指标，可以看出，附子苷可使心脏收缩性能各项指标明显增加，左室内压(LVSP)和左室内压最大上升下降速率(±dp/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物附子苷，具有以下通式：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐东铭，徐雅娟，杨世杰，赵宏峰，
申请(专利权)人：吉林省中医中药研究院，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]