本发明专利技术提供了一种抗增殖化合物，该化合物具有结构式（Ⅰ），其中Ｘ是氧、氮或硫，Ｙ选自氧、氮和硫，其中当Ｙ是氧或氮，ｎ是１，当Ｙ是硫，ｎ是０。还提供了在细胞中诱导凋亡的方法，包括施用含有该化合物的组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,及其用途的制作方法
本专利技术总的涉及有机化学领域和抗增殖和促凋亡化合物。更具体的，本专利技术涉及基于苯并二氢吡喃的化合物和衍生物及其类似物，及其作为细胞抗增殖、促凋亡、免疫调节和抗病毒药剂的用途。相关领域的描述细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的生物学是极端复杂的，涉及多种胞内信号传递途径和多种相互作用的基因产物。癌细胞可显示多种细胞增殖正常调控的缺陷，从而使它们的数量增加。另外，癌细胞显示与通过多步过程除去异常细胞(称作细胞程序性死亡或凋亡)有关的机制的缺陷。因此，失控的细胞增殖和对引起死亡的信号途径的抑制联合起来，使癌细胞同时具有生长和存活优势。细胞数量是否增加由负作用和正作用的生长调节基因产物的表达平衡，以及是否存在功能性细胞死亡信号传递途径决定。负作用的生长调节基因有助于封阻在细胞循环中的细胞。正作用生长调节基因刺激细胞通过细胞循环前进。和凋亡有关的基因可以是促凋亡或抗凋亡的，两者之间的动态平衡决定一个细胞是生存还是死亡。为了生存并增加其数量，癌细胞随时间经历了一系列突变事件，这些事件除去调节控制，赋予它们即使在存在促凋亡信号的情况下，也能不受检查的生长并存活的能力，并发展出允许它们逃避免疫应答防御系统的检查和清除的特性。癌症可导致个体死亡，除非用手术切除或用药物有效治疗。存在各式各样的病理性细胞增殖状况，对于它们需要新的治疗对策和药剂来提供治疗的益处。这些病理状况可在几乎所有能异常细胞增殖或对细胞死亡信号应答异常的细胞类型中发生。在显示病理性或异常生长和死亡特征的细胞类型中，有(1)成纤维细胞，(2)血管内皮细胞，和(3)上皮细胞。因此，需要新颖方法，以在个体的所有或几乎所有器官和组织系统中治疗局部或扩散的病理状况。大多数癌症，不论它们是雄性专一性的，如前列腺或睾丸癌，或雌性专一性的，如乳腺癌、卵巢癌或宫颈癌，或它们同样的影响雄性或雌性，如肝癌、皮肤癌或肺癌，随时间产生越来越多的基因损伤和后随事件，并最终变得具有高度转移性并难以治疗。已证明，手术摘除局部癌症仅在癌症未扩散超过原发性病变时是有效的。一旦癌症已扩散到其它组织和器官，手术方法必须补充其它更专一性的程序，来根除患病的或恶性的细胞。大部分常用的治疗患病的或恶性的细胞的补充方法，如化疗或生物照射，不能局限于肿瘤细胞，并且虽然它们具有对恶性细胞比例较大的破坏作用，还是常常在某些程度上影响正常细胞。已用生育酚、生育三烯酚和维生素E的某些衍生物作为促凋亡药剂和DNA合成抑制剂。结构上，维生素E是由苯并二氢吡喃醇头部和烷基侧链构成的。有8种天然存在的维生素E主要形式alpha(α)、beta(β)、gamma(γ)和delta(δ)生育酚，和α、β、γ和δ生育三烯酚。生育酚和生育三烯酚不同在于，它们具有饱和的植基侧链，而不是未饱和的异戊二烯基侧链。四种形式的生育酚和生育三烯酚的不同在于苯并二氢吡喃醇头部上的甲基基团的数目(α有3个，β和γ有2个，而δ有1个)。RRR-α-生育酚琥珀酸酯是RRR-α-生育酚的衍生物，它的结构通过酯键被修饰，在苯并二氢吡喃头部的6-位具有一个琥珀酰基部分而不是羟基部分。该RRR-α-生育酚的酯连接的琥珀酸部分具有维生素E影响触发凋亡和抑制DNA合成的生物学作用的最强大形式。该维生素E形式诱导肿瘤细胞经历凋亡，同时对正常细胞没有凋亡诱导作用。该维生素E形式作为抗癌药剂的最大优点是，许多癌细胞低水平表达或不表达能切开琥珀酸部分的酯酶，而该酯酶将RRR-α-生育酚的琥珀酸酯形式转换成游离RRR-α-生育酚形式。RRR-α-生育酚不显示强大的抗增殖作用和凋亡触发生物活性。然而，酯连接的维生素E琥珀酸酯在体内是无效的，因为宿主中的天然酯酶切去琥珀酸部分，形成无效的抗癌药剂RRR-α-生育酚。现有技术的缺陷在于，缺乏在各种各样的病理生理状况下抑制不希望的或失控的细胞增殖，而对正常细胞没有或几乎没有影响的有效方法。本专利技术填补了本领域这一长期存在的需要。专利技术简述在本专利技术的一个实施例中，提供了一种化合物，具有结构式 其中X是氧、氮或硫；Y选自氧、氮和硫，其中当Y是氧或氮，n是1，当Y是硫，n是0；R1选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯(盐)、羧酰胺、酯、硫代酰胺、硫羟酸酯、硫羟酸、糖、烷氧基-连接的糖、胺、磺酸酯(盐)、硫酸酯(盐)、磷酸酯(盐)、醇、醚和腈；R2选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；R3选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；R4选自甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；和R5选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺和酯；其中当Y是氮时，所述氮被R6取代，其中R6选自氢和甲基；其中当X是氧时，R2是甲基，R3是甲基，R4是甲基而R5是植基，R1不是丁酸。在本专利技术的另一个实施例中，提供了一种治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括施给动物药物学上有效量的化合物，该化合物具有结构式 其中X是氧、氮或硫；Y选自氧、氮和硫，其中当Y是氧或氮，n是1，当Y是硫，n是0；R1选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯(盐)、羧酰胺、酯、硫代酰胺、硫羟酸酯、硫羟酸、糖、烷氧基-连接的糖、胺、磺酸酯(盐)、硫酸酯(盐)、磷酸酯(盐)、醇、醚和腈；R2选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；R3选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；R4选自甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯(盐)、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；和R5选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺和酯；其中当Y是氮时，所述氮被R6取代，其中R6选自氢和甲基。在本专利技术的另一个实施例中，提供了一种含有本文公开的化合物和一种药物学上可接受的载体的药物组合物。在本专利技术的另一个实施例中，提供了一种诱导细胞凋亡的方法，该方法包括使所述细胞与药物学上有效量的本专利技术的化合物接触的步骤。从下文为公开而提供对本专利技术的优选例的描述中将可明白本专利技术的其它方面、特征、益处和优点。附图简述通过参考在附图中说明的某些实施例，其中获得、简要总结在详细的、更特定的本专利技术描述可被理解的本专利技术的上述特征、优点和目的，以及其它将变得清楚的方面。这些附图构成了本说明书的一部分。然而还要注意，附图说明了本专利技术的优选例，因此不被看作是限制其范围。图1显示了生育酚、生育三烯酚和其它基于苯并二氢吡喃的化合物的一般结构。图2显示了目前合成并测试过的一般基于生育酚的化合物1-29。图3A、3B和3C显示在位置R1化学改变苯并二氢吡喃醇化合物的通用有机合成方法。图4显示在位置R2化学改变苯并二氢吡喃醇化合物的通用有机合成方法。图5显示在位置R3和R4化学改变苯并二氢吡喃醇化合物的通用有机合成方法。图6显示在位置R5化学改变苯并二氢吡喃醇化合物的通用有机合成方法。图7显示了完全消旋的1-氮杂-α-生育酚类似物的通用有机合成方法。图7A显示了化合物31-38的合成流程，图7B显示了化合物39-43的合成流程。图8显示了最大耐受剂量研究中非肿瘤Balb/c雌性小鼠在第11天和第23天的平均体重。图9显示了MDA MB-435人乳腺癌细胞(图9A)、DU-145人前列腺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，该化合物具有结构式 ＊＊＊ 其中Ｘ选自氧、氮或硫； Ｙ选自氧、氮和硫，其中当Ｙ是氧或氮，ｎ是１，当Ｙ是硫，ｎ是０； Ｒ↑［１］选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯（盐）、羧酰胺、酯、硫代酰胺、硫羟酸酯、硫羟酸、糖、烷氧基－连接的糖、胺、磺酸酯（盐）、硫酸酯（盐）、磷酸酯（盐）、醇、醚和腈； Ｒ↑［２］选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯（盐）、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺； Ｒ↑［３］选自氢、甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯（盐）、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺； Ｒ↑［４］选自甲基、苄基羧酸、苄基羧酸酯（盐）、苄基羧酰胺、苄酯、糖和胺；和 Ｒ↑［５］选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、羧基、酰胺和酯； 其中当Ｙ是氮时，所述氮被Ｒ↑［６］取代，其中Ｒ↑［６］选自氢和甲基； 其中当Ｘ是氧，Ｙ是氧时，Ｒ↑［２］是甲基，Ｒ↑［３］是甲基，Ｒ↑［４］是甲基而Ｒ↑［５］是植基，Ｒ↑［１］不是丁酸。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RG桑德斯，K克林，L赫尔利，R加德纳，M门查卡，于卫平，PN拉马南，刘盛泉，K伊斯拉埃，
申请(专利权)人：研究发展基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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