一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用。本发明专利技术所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物为通式（Ⅰ）化合物，其中，ｎ为０、１、２或４；通式（Ⅰ）化合物可为３’－叠氮胸苷－５’－磷酰化（Ｎ－甲基咪唑－２－甲酰烷基二胺）环己酯和２’，３’－脱氢脱氧胸苷－５’－磷酰化（Ｎ－甲基咪唑－２－甲酰烷基二胺）异丙酯。本发明专利技术还提供了通式（Ⅰ）化合物的制备方法。本发明专利技术的胸苷衍生物是具有抗病毒，抗肿瘤，抗爱滋病病毒的候选前药化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物及其制备方法与应用，特别涉及一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
叠氮胸苷(Azidodeoxythymidine，AZT)为合成胸腺嘧啶核苷的类似物，能阻断前病毒DNA合成，是一种逆转录酶抑制剂，可抑制HIV等病毒的复制。叠氮胸苷已经美国食品及药物管理局首先批准用于临床。它可提高CD4细胞数，减缓疾病的进程，延长患者的存活，减少条件性感染，降低死亡率。主要的副作用是骨髓抑制、全血细胞减少而致继发感染加重，此外还能引起药物热、皮疹等。2’，3’-脱氢脱氧胸苷也是具有抗爱滋病病毒活性的胸腺嘧啶核苷衍生物。专利技术创造内容本专利技术的目的是提供一种胸腺嘧啶核苷衍生物。本专利技术所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物，具有通式(I)的结构 (式I)其中，n为0、1、2或4；当R1为环己基时，R2为式II表示的基团，此时通式(I)化合物为3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯；当R1为异丙基时，R2为式III表示的基团，此时通式(I)化合物为2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。 (式II) (式III) 本专利技术的第二个目的是提供一种制备通式(I)化合物的方法。本专利技术所提供的制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于二氯甲烷中；2)向步骤1)的溶液中加入与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯等摩尔的N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液；3)向步骤2)的混合液中滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯等摩尔的氯代二异丙胺以及0.3mL三己胺，磷谱监测反应完全为止；4)旋干溶剂，进行层析分离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。在上述方法中，步骤1)中所述3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯的二氯甲烷溶液的浓度为0.025M；步骤2)中所述N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液的浓度为0.03M。步骤3)中的反应在冰浴条件下进行，为加快反应，反应过程中可进行搅拌；步骤3)中所述三己胺的量为0.3mL；步骤4)中所述层析为硅胶柱层析，所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，其中，二氯甲烷和甲醇的比例为20∶1。本专利技术的胸苷衍生物是具有抗爱滋病病毒、抗肿瘤活性的3’-叠氮胸苷和具有抗爱滋病病毒活性的2’，3’-脱氢脱氧胸苷的衍生物，因而可能具有更好的抗爱滋病病毒、抗肿瘤活性，是具有抗病毒，抗肿瘤，抗爱滋病病毒的候选前药化合物。具体实施例方式实施例1、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的制备3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的结构式如下 3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的合成步骤如下1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于10mL的二氯甲烷中。2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯等摩尔的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液，该溶液的浓度为0.025M。3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯等摩尔的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇20∶1混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯。产率为97％。3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.11ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.68，10.37(br，1H，3-H)，7.86(br，1H，CO-NH)，7.47，7.39(s，s，1H，6-H)，7.09(s，1H，Himidozole)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.17(m，1H，1’-H)，4.38(m，2H，3’-H，CHcyclohexyl)，4.18(m，2H，5’-H)，4.06(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.38(m，2H，CH2)，2.86(m，3H，CH2，P-NH)，2.50，2.35(m，2H，2’-H)，1.95(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.72(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.32-1.59(m，14H，3×CH2cyclohexyl，4×CH2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.26，164.10(C4)，159.09(CCO)，150.56(C2)，139.08(Cimidozale)，135.57(C6)，127.08(Cimidozale)，125.31(Cimidozale)，111.25，111.10(C5)，85.57，85.24(C1’)，82.96，82.73(C4’)，76.60(Ccyclohexyl)，65.23，64.88(C5’)，60.78(C3’)，41.38(CCH2)，38.95(CCH2)，37.63，37.57(C2’)，35.76(CMe)，33.66，33.59(Ccyclohexyl)，31.84，31.67(CCH2)，29.44，29.35(CCH2)，26.53(CCH2)，26.39，26.33(CCH2)，25.10(Ccyclohexyl)，23.69(Ccyclohexyl)，12.58(CMe)ppm；ESI-MS636(M+H)+，658(M+Na)+. 实施例2、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的制备3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的结构式如下 3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的合成步骤如下1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于15mL的二氯甲烷中。2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯。产率为91％。该化合物的波谱数据如下31p NMR(200MHz CDCl3)δppm；1H NMR(400MHzCDCl3)δ10.70(br，1H，3-H)，7.94(br，1H，CO-NH)，7.38，7.32(s，s，1H，6-H)，7.15(d，1H，J 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（式Ⅰ）其中，ｎ为０、１、２或４；当Ｒ↓［１］为环己基时，Ｒ↓［２］为式Ⅱ表示的基团，此时通式（Ⅰ）化合物为３’－叠氮胸苷－５’－磷酰化（Ｎ－甲基咪唑－２－甲酰烷基二胺）环己酯；当Ｒ↓［１］为异丙 基时，Ｒ↓［２］为式Ⅲ表示的基团，此时通式（Ⅰ）化合物为２’，３’－脱氢脱氧胸苷－５’－磷酰化（Ｎ－甲基咪唑－２－甲酰烷基二胺）异丙酯。＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉芬，孙笑宾，乔仁忠，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]