制备取代的核苷酸类似物的方法技术

本文公开了制备氨基磷酸酯核苷酸类似物的方法，所述核苷酸类似物可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或病症。

Process for the preparation of substituted nucleotide analogs

Disclosed herein are methods for the preparation of amino acid phosphate analogs that can be used to treat diseases and / or conditions such as viral infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过引用结合任何优先权申请根据37CFR1.57以及细则4.18和20.6，将例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中确认的外国或国内优先权声明的任何和所有申请通过引用特此并入。背景领域本专利技术涉及化学、生物化学和医学领域。更特别地，本文公开了制备氨基磷酸酯(phosphoroamidate)核苷酸类似物的方法，所述氨基磷酸酯核苷酸类似物可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或病症。描述核苷类似物是已经显示在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，并因此已经是用于治疗病毒感染和癌症的广泛研究的课题。核苷类似物通常是治疗性无活性化合物，其通过宿主或病毒酶来转化成它们各自的活性抗代谢物，反过来，其可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。该活化通过各种机制发生，例如添加一种或更多种磷酸酯基团和，或结合，其它代谢过程。概述本文中公开的一些实施方案涉及制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法。本文中公开的一些实施方案涉及制备化合物(I)(i)和/或化合物(I)(ii)或前述的药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，本文中描述的方法可提供化合物(I)或其药学上可接受的盐，其非对映体富集(diastereomericallyenriched)化合物(I)(ii)或其药学上可接受的盐。本文中公开的其它实施方案涉及化合物(I)的A型(FormA)。本文中公开的还有其它实施方案涉及具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：附图简述图1是A型的XRPD图谱。图2是A型的DSC和TGA图谱。图3是由本文中所述的方法获得的化合物(I)的31PNMR。详述除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另外说明，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开物通过引用以其整体并入。除非另外说明，在本文的术语存在多个定义的情况下，以本节的那些为准。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非另外说明，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开物通过引用以其整体并入。除非另外说明，在本文的术语存在多个定义的情况下，以本节的那些为准。每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可为未取代的或被一个或更多个所示的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一个或更多个所示的取代基。如果没有指出取代基，则意味着所示的“任选取代的”或“取代的”基团可被单独且独立地选自以下的一个或更多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳(烷)基、杂芳(烷)基、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亚硫酰基(sulfinyl)、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基、氨基、单取代氨基和二取代氨基。如本文使用的，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为整数，是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基没有指定“a”和“b”，则假定这些定义中所描述的最广泛的范围。如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和的(没有双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等多达并且包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在没有指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅通过举例方式，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。如本文使用的，“芳基”是指具有遍及全部环的完全离域的π-电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳族环体系(包括其中两个碳环共享一个化学键的稠环体系)。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可为取代的或未取代的。如本文使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一种，例如，氟、氯、溴和碘。在未规定取代基的数量的情况下(例如，卤代烷基)，可能存在一个或更多个取代基。例如“卤代烷基”可包括一个或更多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或更多个相同或不同的包含一个、两个或三个原子的烷氧基。如本文使用的，任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，与它们的通常用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(CommissiononBiochemicalNomenclature)(参见Biochem.11:942-944(1972))一致。术语“药学上可接受的盐”是指对被给予其的生物体不引起显著刺激并且不损害(abrogate)化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸反应获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。药物盐还可通过使化合物与有机酸反应获得，所述有机酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐获得，例如铵盐、碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的盐，和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。术语“晶体”是指具有其原子、分子或离子以有规则地有序三维模式堆积的物质。术语“基本上为晶体”是指其中相当大部分的物质是晶体的物质。例如，基本上为晶体的材料可具有超过约85％的结晶度(例如，超过约90％的结晶度，超过约95％的结晶度或超过约99％的结晶度)。应当理解，本文中所述的方法和组合包括晶形(还称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相和盐。本申请中使用的术语和短语，及其变型，尤其是在所附的权利要求中本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法包括使用化合物DD，其中化合物(I)和化合物(DD)具有以下结构：其中：各R1是甲硅烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.24 US 62/0162291.制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法包括使用化合物DD，其中化合物(I)和化合物(DD)具有以下结构：其中：各R1是甲硅烷基。2.权利要求1所述的方法，其中各甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。3.权利要求1所述的方法，其中两个甲硅烷基均为三乙基甲硅烷基(TES)。4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其包括使化合物DD和化合物EE偶联以形成化合物(FF)：5.权利要求4所述的方法，其中所述偶联在碱、酸或格氏试剂的存在下进行。6.权利要求5所述的方法，其中所述格氏试剂是任选取代的烷基镁化氯或任选取代的烷基镁化溴。7.权利要求5所述的方法，其中格氏试剂具有式RC-MgBr或RC-MgCl，其中RC可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。8.权利要求4-7中任一项所述的方法，其中所述偶联反应在极性非质子溶剂中进行。9.权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃(THF)。10.权利要求4-9中任一项所述的方法，其进一步包括从化合物(FF)中去除两个R1基团以获得化合物(I)：11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中化合物(I)包含化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物：12.权利要求10或11所述的方法，其中所述方法进一步包括使化合物(I)从醇和C6-10烃的混合物中重结晶。13.权利要求12所述的方法，其中所述醇是乙醇。14.权利要求12或13所述的方法，其中所述C6-10烃选自正己烷和正庚烷。15.权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述混合物中醇与C6-10烃的比例(醇：C6-10烃)在约1至约5范围内。16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物非对映体富集化合物(I)(ii)。17.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:5或更多的非对映体混合物。18.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:7或更多的非对映体混合物。19.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:9或更多的非对映体混合物。20.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:11或更多的非对映体混合物。21.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:13或更多的非对映体混合物。22.权利要求16所述的方法，其中化合物(I)非对映体富集>90...

【专利技术属性】
技术研发人员：V塞雷布赖恩尼，L贝格尔曼，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US