本发明专利技术提供了包含经糖苷键连接到环状氨基烷基（糖苷配基）基团上的２－脱氧－２－氨基－β－Ｄ－吡喃葡萄糖（葡糖胺）的化合物。本发明专利技术进一步提供使用本发明专利技术化合物在存在或不存在抗原的情况下用于诱导免疫反应的方法。另外，本发明专利技术还提供了使用本发明专利技术化合物在有或没有抗原的情况下用于治疗疾病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域本专利技术一般涉及免疫效应化合物，其在药物组合物中的用途，和用于其生产的方法和其在预防和/或治疗性接种中的应用。更尤其，本专利技术涉及包含以糖苷键连接到环状氨基烷基(糖苷配基)基团上的2-脱氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖(葡糖胺)的新型化合物，和其在药物佐剂体系中的用途。本专利技术的背景体液免疫和细胞介导的免疫是哺乳动物免疫反应的两个主要分支。体液免疫包括生成相对外来抗原的抗体。抗体由B-淋巴细胞产生。以细胞为媒介的免疫包括活化T-淋巴细胞，后者对载有外来抗原的受感染细胞起作用或激发其它细胞对受感染细胞起作用。哺乳动物免疫系统的这两个分支对于战胜疾病是重要的。体液免疫是针对细菌性病原体的主要防线。在病毒疾病的情况下，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的诱导作用似乎对于保护性免疫是决定性的。因此，有效的疫苗优选刺激免疫系统的这两个分支以预防疾病。疫苗使来自致病剂的外来抗原呈递给宿主，这样宿主可产生保护免疫反应。通常，疫苗抗原是引起疾病的微生物的灭活或减毒形式。这些灭活或者减毒疫苗中非必要组分和抗原的存在已促进更加努力地改进疫苗组分，包括使用化学和重组技术开发非常明确的合成抗原。但微生物疫苗的改进和简单化已导致效力的相应损失。尽管缺少可能有害的污染物，但低分子量合成抗原本身通常不是充分免疫原性的。这些观察结果已引导研究人员将称作佐剂的免疫系统刺激物加到疫苗组合物中以加强疫苗组分的活性。免疫佐剂是在向个体给药或体外试验时在被供给抗原的主体中增加对抗原的免疫反应，或增加免疫系统的细胞的某些活性。许多具有不同程度佐剂活性的化合物已被制备和试验(参见，例如，Shimizu等人1985，Bulusu等人1992，Ikeda等人1993，Shimizu等人1994，Shimizu等人1995，Miyajima等人1996)。但这些和其它先有佐剂体系通常具有毒性，不稳定和/或具有不可接受的低免疫刺激性作用。目前，在美国唯一许可用于人的佐剂是明矾，即其中配制疫苗抗原的一组铝盐(如，氢氧化铝，磷酸铝)。颗粒载体如明矾据报道促进巨噬细胞对可溶性抗原的吸收，处理和呈递。但明矾并非没有副作用，并且遗憾地被限于仅体液(抗体)免疫。有效佐剂体系的发现和研制对于提高现有和未来疫苗的效力和安全是必要的。因此，不断需要新的和改进的佐剂体系，尤其能够激励免疫系统的这两个效应分支的那些，以更好地促进下一代合成疫苗的研制。本专利技术实现了这些和其它的需求。本专利技术的综述本专利技术化合物是能够增强对疫苗抗原的体液和细胞介导的免疫反应的免疫效应分子(immunoeffector molecules)。该化合物一般可被描述为属于环状AGP化合物种类，其中AGP表示氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯。术语″环状AGP″是指氮杂环烷基或(氮杂环烷基)烷基氨基葡糖苷磷酸酯，其中2-脱氧-2-氨基-b-D-吡喃葡萄糖(葡糖胺)被以糖苷键连接到氮杂环烷基或(氮杂环烷基)烷基(糖苷配基)基团上。本专利技术的化合物包含以糖苷键连接到环状氨基烷基(糖苷配基)基团上的2-脱氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖(葡糖胺)。该化合物在葡糖胺环的4或6-位上被磷酸化和在糖苷配基氮和葡糖胺环的2和3-位上被烷酰基氧基十四酰基残基酰化。本专利技术化合物一般表示为结构式(I) 和其药物可接受盐，其中X是-O-或-NH-和Y是-O-或-S-；R1，R2，和R3分别独立地为(C9-C14)酰基基团，包括饱和，不饱和和支化的酰基基团；R4是-H或-PO3R7R8，其中R7和R8分别独立地为H或(C1-C4)脂族基团；R5是-H，-CH3或-PO3R9R10，其中R9和R10分别独立地选自-H和(C1-C4)脂族基团；R6独立地选自H，OH，(C1-C4)氧基脂族基团，-PO3R11R12，-OPO3R11R12，-SO3R11，-OSO3R11，-NR11R12，-SR11，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R11，和-CONR11R12，其中R11和R12分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；前提是R4和R5之一是含磷的基团且如果R4是-PO3R7R8，则R5不是-PO3R9R10，其中″*1-3″和″**″表示手性中心；其中n，m，p和q分别独立地是整数0-6，前提是p和m的总和是0-6。在本专利技术化合物的某些实施方案中，X和Y分别为氧，R4是PO3R7R8，R5和R6是H，和n，m，p，和q是整数0-3。在更优选的实施方案中，R7和R8是-H。在甚至更优选的实施方案中，n是1，m是2，且下标p和q是0。在甚至更优选的实施方案中，R1，R2，和R3是C9-C13酰基基团，最优选C10-C12酰基基团。在进一步更优选的实施方案中，*1-3是R构型，Y处于平伏位置，和**是S构型。尤其优选的是(N--(S)-2-吡咯烷基甲基2-脱氧-4-O-膦酰基-2--3-O--β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式(II)， (N--(S)-2-吡咯烷基甲基2-脱氧-4-O-膦酰基-2--3-O--β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式(III)， 和(N--(S)-2-吡咯烷基甲基2-脱氧-4-O-膦酰基-2--3-O--β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式(IV)， 和其药物可接受盐。本专利技术还提供包含具有以上通式和特定结构式的化合物的药物组合物。该药物组合物可与各种抗原在本领域熟练技术人员已知的各种配方中结合。本专利技术化合物还可用于诱导主体的免疫反应的方法中。该方法要求向主体供给治疗有效量的一种或多种本专利技术化合物，优选为还包含药物可接受载体的药物组合物。本专利技术还包括治疗患有病原性感染，癌或自身免疫疾病或对此易感的哺乳动物的方法。该方法要求向该哺乳动物供给治疗有效量的一种或多种本专利技术化合物，优选为还包含药物可接受载体的药物组合物。更进一步，本专利技术包括一种用于在主体中治疗通过产生一氧化氮而改善的疾病或病症的方法。该方法要求使该主体与有效量的一种或多种本专利技术化合物，或与有效量的包含一种或多种本专利技术化合物和药物可接受载体的组合物接触。在一些实施方案中，本专利技术化合物可在缺血之前48小时，不超过缺血，和缺血过程中给药。本专利技术的详细描述定义术语″酰基″是指通过去除酸的羟基部分而衍生自有机酸的那些基团。因此，酰基意味着包括，例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，癸酰基，和新戊酰。例如，″(C9-C14)酰基″，是指具有9-14碳的酰基基团。除非另有说明，术语″脂族″本身或作为另一取代基的一部分是指直或支化链，或环状，烃部分，包括包含环状和链成分两者的部分，它可以是完全饱和或单-或多不饱和的，具有规定的碳原子数(即C1-C4是指1-4个碳)。饱和烃基团的例子包括基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲-丁基，环丙基，环丙基甲基，亚甲基，亚乙基，和正亚丁基。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键和/或三键的基团。不饱和脂族基团的例子包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，-2-(丁二烯基)，1-丙炔基和3-丙炔基。术语″氧基脂族″是指具有通过氧原子连接到分子的其余部分上的脂族基团的那些基团。以上术语(如，″烷基″，″酰基″)分别意味着包括所指部分的取代的和未取代的形式两者。用于脂族基团的取代基可以是各种基团，选自-OR′，＝O，＝S，＝NR′本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊和其药物可接受盐，其中Ｘ选自－Ｏ－和－ＮＨ－；Ｙ选自－Ｏ－和－Ｓ－；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别独立地选自（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１３］）酰基；Ｒ↑［４］选自－Ｈ和－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［ ７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别独立地选自－Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）脂族基团；Ｒ↑［５］选自－Ｈ，－ＣＨ↓［３］和－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别独立地选自－Ｈ和（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］）脂族基团；Ｒ↑［６］选自Ｈ，ＯＨ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氧基脂族基团，－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－ＯＰＯ↓［３］Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［１１］，－ＯＳＯ↓［３］Ｒ↑［１１］，－Ｎ Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］，－ＳＲ↑［１１］，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－ＣＨＯ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，和－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别独立地选自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）脂族基团，前提是Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］之一是含磷的基团且当Ｒ↑［４］是－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］时，Ｒ↑［５］不是－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］；其中″↑［＊１］″，″↑［＊２］″，″↑［＊３］″和″↑［＊＊］″表示手性中心；其中ｎ， ｍ，ｐ和ｑ分别独立地是整数０－６，前提是ｐ和ｍ的总和是０－６。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：DA约翰逊，JR鲍德里奇，G索韦尔，CW克拉夫，
申请(专利权)人：科里克萨有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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