本发明专利技术公开了一组六元碳环核苷类似物和它们的药学上可接受的盐，包括腺嘌呤核苷类似物、鸟嘌呤核苷类似物、次黄嘌呤核苷类似物、巯基嘌呤核苷类似物、胞嘧啶核苷类似物、５－氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、５－氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物和它们与等摩尔酸形成的盐，及以右旋肌醇甲醚、丙酮、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、核苷碱基为原料，以吡啶、水、冰醋酸、无水甲醇、二甲基亚砜、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酸、２，２－二甲氧基丙烷、无水硫酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、无水碳酸钾等无机碱为催化剂，经五步合成的方法和在抗病毒特别是抑制人类免疫缺陷病毒复制和抑制疱疹病毒复制的活性方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组六元碳环核苷类似物和所述六元碳环核苷类似物与酸的复合物(1∶1)；本专利技术还涉及所说所有化合物的合成方法以及在抗病毒方面的应用。
技术介绍
近年来，核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药，受到了广泛关注。用于治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodificiency virus，HIV)和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染疾病的核苷类药物一般都是HIV病毒逆转录酶抑制剂和HSV病毒脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)聚合酶的抑制剂。核苷类药物目前仍是抗HIV和抗HSV的最为有效的药物(汤雁波，李卓荣，核苷类抗病毒药物研究进展，中国生化药物杂志Chinese Journal ofBiochemical Pharmaceutics 2004年第25卷第1期44-47；李子成，陈淑华，蒋宁，吕丁.核苷类抗病毒药物的研究进展.化学研究与应用，2002，14(1)15-20；De Clercq E.New Anti-HIV Agents in Preclinical or Clinical Development.Frontiers in Medicinal Chemistry-Online，2004，37(1)543-579.)。Aristeromycin(1)和Neplanocin A(2)是碳环类核苷药物的代表，它们作为天然的碳环类核苷，都有明显的抗病毒活性(Kusaka T.etal.Sheptomyc6dtnmlor nov.sp.and a new antibioticaristeromycin.J.antibiot.(Tokyo)1968；21A255；Yaninuma S，et al.Study on neplanocin.A new antitumor antibiotic 1.Producing organism，isolation andcharacterization.Ibid，1981；34359.)。一些已知有抗病毒活性的核苷如(E)5-(2-溴乙烯)-2’-去氧脲苷(BVDU)和(E)-5-(2-碘乙烯)-2’-去氧脲苷(IVDU)，它们的碳环核苷类似物(±)-C-BVDU(3)和(±)-C-(IVDU)(4)也都对单纯胞疹病毒I型(HSV-1)和II型(HSV-II)有明显的抑制活性(Shealy YF et al.Synthesis and antiviral activity of the carbocyclic analogus of5-ethyl-2’deoxyuridine and 5-ethyuyl-2’deoxyuridine.J Med.Chem.1986；2979；Balzarini J et al.Synthesis and antiviral activity of theenantimeric forms of carba-5-iodo-2’-deoxyuridine andcarba-(E)-5-(2-bromovinyl)-2’-deoxyuridine.Ibid；1989，321861.)。就目前来说，六元碳环核苷类似物的研究开展的并不是很多，其中有文献(Wang Jet al.The cyclohexene ring system as a furanose mimicsynthesis andantiviral activity of both enantiomers of cyclohexenylguanine.J Med Chem.2000，43736-745.)报道了环己烯类核苷似物的合成和抗病毒活性，但关于肌醇类核苷类似物的合成及其抗病毒活性并未见有文献报道。为研究六元碳环多元醇的腺嘌呤核苷类似物、鸟嘌呤核苷类似物、次黄嘌呤核苷类似物、巯基嘌呤核苷类似物、6-氯-嘌呤核苷类似物、2-氨基-6-氯-嘌呤核苷类似物、胞嘧啶核苷类似物、5-氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、5-氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物及合成方法和抗病毒活性。本专利技术进行了上述化合物的合成与抗病毒活性研究，以期筛选得到新型六元碳环核苷类抗病毒化合物。 有机碱性或酸性化合物成盐后往往会改变其结晶性、溶解性等物理化学性质，成盐后会更便于制备制剂或给药。因此，本专利技术进行了六元碳环多元醇的腺嘌呤核苷类似物、鸟嘌呤核苷类似物、次黄嘌呤核苷类似物、巯基嘌呤核苷类似物、6-氯-嘌呤核苷类似物、2-氨基-6-氯-嘌呤核苷类似物、胞嘧啶核苷类似物、5-氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、5-氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物与酸的盐性复合物的制备方法及和其抗病毒活性研究。本专利技术所提供的六元碳环多元醇的腺嘌呤核苷类似物、鸟嘌呤核苷类似物、次黄嘌呤核苷类似物、巯基嘌呤核苷类似物、6-氯-嘌呤核苷类似物、2-氨基-6-氯-嘌呤核苷类似物、胞嘧啶核苷类似物、5-氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、5-氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物、以及所述化合物与酸(1∶1)的盐性复合物，迄今均为未见有相关报道的新化合物。
技术实现思路
针对现有技术的不足以及本领域研究和应用的需求，本专利技术的目的是提供一组六元碳环核苷类似物和所述六元碳环核苷类似物与酸的复合物(1∶1)；同时本专利技术还提供了所述所有化合物的合成方法以及在抗病毒方面的应用。本专利技术是以Aristeromycin为先导化合物，将五元碳环用六元碳环代替，设计合成了一类新型的六元碳环多元醇的腺嘌呤核苷类似物、鸟嘌呤核苷类似物、次黄嘌呤核苷类似物、巯基嘌呤核苷类似物、6-氯-嘌呤核苷类似物、2-氨基-6-氯-嘌呤核苷类似物、胞嘧啶核苷类似物、5-氟胞嘧啶核苷类似物、尿嘧啶核苷类似物、5-氟尿嘧啶核苷类似物、胸腺嘧啶核苷类似物、以及所述化合物与酸(1∶1)的盐性复合物，并且研究了它们的抗病毒活性。本专利技术提供的一组六元碳环核苷类似物，其结构如式(I)或(II)所示 其中B为腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、巯基嘌呤、6-氯-嘌呤、2-氨基-6-氯-嘌呤、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、胸腺嘧啶之一。上述六元碳环核苷类似物的制备方法，其特征在于，所述目标化合物经五步反应合成第一步1，2:5，6-二-异亚丙基-3-甲氧基-D-肌醇的合成称取右旋肌醇甲醚加入到丙酮和2，2-二-甲氧基-丙烷的混合溶剂中，再加入催化量的对甲苯磺酸和脱水剂无水硫酸镁，10～80℃下搅拌5～24小时，向反应混合液中加入碳酸氢钠，搅拌后，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤2～5次与滤液合并，减压浓缩后用等比例正己烷与乙醚混合溶剂重结晶，得白色绵絮状结晶1，2:5，6-二-异亚丙基-3-甲氧基-D-肌醇；第二步1，2:5，6-二-异亚丙基-3-甲氧基-4-氧-磺酸-D-肌醇的合成将磺酰氯加入慢慢加入有机碱性溶剂中，搅拌使固体充分溶解，冰水浴冷却到-10～0℃，之后反应维持在-10～10℃下分批加入1，2:5，6-二-异亚丙基-3-甲氧基-D-肌醇，搅拌1～24小时后，倒入0.5～5摩尔浓度的盐酸冰水溶液中，抽滤，白色滤饼用无水乙醇洗涤至中性并脱水，无水乙醇重结晶，得白色颗粒晶体1，2:5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一组六元碳环核苷类似物，其结构如式（Ⅰ）或（Ⅱ）所示： ＊＊＊ 其中： Ｂ为腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、巯基嘌呤、６－氯－嘌呤、２－氨基－６－氯－嘌呤、胞嘧啶、５－氟胞嘧啶、尿嘧啶、５－氟尿嘧啶、胸腺嘧啶之一。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，詹天荣，马玉道，范培红，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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