腺苷受体激动剂制造技术

本发明专利技术描述了通式（Ａ）化合物作为药物、特别是作为用于治疗疼痛或炎症的药物的用途，其中：（１）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［１］是Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＯＣＨ↓［２］环丙基、Ｏ－（２，２，３，３－四氟－环丁基）、苯氧基、被取代的苯氧基、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、或ＯＣＨ↓［２］ＣＨＦ↓［２］、（５－茚满基）氧基、Ｃ↓［１］、Ｃ↓［２］、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］烷氨基、（Ｒ）或（Ｓ）－仲丁氨基、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］环烷氨基、外降冰片烷氨基、（Ｎ－甲基、Ｎ－异戊氨基）、苯氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、Ｃ↓［２］磺基、Ｃ↓［２］烷基、氰基、ＣＯＮＨ↓［２］基团、或者３，５－二甲基苯基；或当Ｘ＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［１］是正己氧基；或（Ⅱ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［２］是ＮＭｅ↓［２］、Ｎ－（２－异戊烯基）、哌嗪基、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－苄基）、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－ＣＨ↓［２］Ｐｈ（３－Ｂｒ））、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－ＣＨ↓［２］Ｐｈ（３－ＣＦ↓［３］））、或（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－（２－甲氧基乙基））、或者ＯＣＨ↓［２］环戊基；或（Ⅲ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［５］＝ＣＯＮＨＲ↓［３］，Ｒ↓［６］＝Ｈ时：Ｒ↓［１］是Ｈ，Ｒ↓［３］是异丙基，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］或甲基氨基（ＮＨＭｅ）或异戊基（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨＭｅ↓［２］）；或Ｒ↓［１］是Ｈ，Ｒ↓［３］是Ｈ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］；或Ｒ↓［１］是ＯＭｅ，Ｒ↓［３］是Ｐｈ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］；或者Ｒ↓［１］是ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｍｅ，Ｒ↓［３］是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｍｅ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］；或（Ⅳ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＮＨＣＯＲ↓［４］，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［４］是正丙基或ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；或（Ⅴ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ：Ｒ↓［２］是ＮＭｅ↓［２］时，Ｒ↓［１］是ＮＨ环己基；或Ｒ↓［２］是ＮＨ苄基时，Ｒ↓［１］是ＯＭｅ；或者（Ⅵ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明腺苷受体激动剂 本专利技术涉及作为腺苷受体激动剂的化合物，及其作为治疗化合物、特别是作为止痛或抗炎化合物、或调节疾病的抗风湿性药物(DMARD)的用途，以及使用这类化合物预防、治疗或缓解疼痛或炎症的方法。 腺苷作为无处不在的局部激素/神经递质，其作用于四种已知受体腺苷A1、A2A、A2B和A3受体。腺苷在组织中通常具有平衡能量的供给与需求的作用。例如，心脏中释放的腺苷通过A1受体在结节和心房中的介导作用减慢心跳(Belardinelli，L & I senberg，G Am.J.Physiol.224，H734-H737)，同时使冠状动脉扩张而增大能量(即葡萄糖、脂肪和氧)供给(Knabb等人，Circ.Res.(1983)53，33-41)。类似地，在发炎过程中，腺苷具有抑制炎症活性的作用，而在神经活性过度的病症(如癫痫)中，腺苷抑制神经发放(firing)(Klitgaard等人，Eur J.Pharmacol.(1993)242，221-228)。上述体系或其变型存在于所有组织中。 腺苷自身可用于诊断和治疗室上性心动过速。已知腺苷A1受体激动剂可用作强效的止痛药(Sawynok，J.Eur J Pharmacol.(1998)347，1-11)，同时已知腺苷A2A受体激动剂具有抗炎活性(参见例如US5,877,180和WO 99/34804)。在试验动物中，据显示A2A受体激动剂可有效对抗各种病症，包括败血症、关节炎、以及由肾、冠状或脑动脉闭塞引起的缺血/再灌注损伤。这些症状的共同因素在于由上述受体对大部分(即使不是全部)炎性细胞的抑制作用引起的炎症应答降低。 然而，腺苷受体无处不在的分布意味着施用腺苷受体激动剂将引起不利的副作用。这通常妨碍了以腺苷为基础的治疗学的发展。选择性A1受体激动剂可以引起心动过缓。A2A受体激动剂可以引起广泛的血管舒张，结果导致低血压和心动过速。第一个选择性A2A受体激动剂(2--5’-N-乙基甲酰胺腺苷、或称CGS21680)在2A期临床试验中作为潜在的抗高血压药接受了测试。然而，施用该化合物引起血压大幅下降，继而导致心输出量增加。这阻碍了CGS21680作为药物的应用。Webb等人(J.Pharmacol Exp Ther(1991)259，1203-1212)、Casati等人(J Pharmacol Exp Ther(1995)275(2)914-919)、和Bonnizone等人(Hypertension.(1995)25，564-9)指出，选择性A2A腺苷受体激动剂可以引起低血压和心动过速。所诱导心动过速的程度足以阻碍其作为药物的应用。Alberti等人(JCardiovasc Pharmacol.1997年9月；30(3)320-4)公开了选择性A2A腺苷受体激动剂作为强的血管扩张剂，其可降低血压和诱导心率和血浆肾素活性显著提高。这些副作用阻碍了其作为药物的应用。 US 5,877,180涉及被声称可有效治疗炎性疾病的A2A腺苷受体激动剂。优选的激动剂WRC0090和SHA 211(WRC0474)被公开比先前报道过的腺苷类似物例如CGS21680和CV1808更有效和具有选择性。施用SHA 211或WRC0090被认为降低了出现由该类似物与其它腺苷受体结合而介导的副作用的可能性。然而，其中仅仅包括涉及SHA 211活性的体外数据。没有证据证明所有的化合物在体内都是治疗有效的，并且还不会引起严重的副作用。尽管预期通过使用上述激动剂可以减少通过使有效的选择性腺苷A2A受体激动剂与其它腺苷受体结合而介导的副作用，但是无处不在分布的腺苷受体意味着这些化合物仍然可能活化正常组织中的腺苷A2A受体，从而引起严重的副作用(例如低血压和反射性心动过速)。 US 3,936,439公开了2，6-二氨基水粉蕈素衍生物作为用于哺乳动物冠状扩展和/或血小板聚集抑制剂的用途。其中包括了在狗中的体内数据，其证明N2-苯基-2，6-二氨基水粉蕈素、N2-环己基-2，6-二氨基水粉蕈素、N2-(对甲氧基苯基)-2，6-二氨基水粉蕈素和N2-乙基-2，6-二氨基水粉蕈素具有冠状扩展作用，并且，体外数据证明，N2-苯基-2，6-二氨基水粉蕈素、N2-环己基-2，6-二氨基水粉蕈素、2，6-二氨基水粉蕈素、和N2-乙基-2，6-二氨基水粉蕈素具有血小板聚抑制作用。FR 2162128(Takeda Chemical Industries，Ltd)公开了腺苷衍生物(包括含有不少于两个碳原子的低级烷基的2-烷氧基腺苷衍生物)具有降血压和冠状血管扩张活性。狗中的体内数据证明，2-正戊氧基腺苷、2-(β-羟基乙氧基)-腺苷和2-苯氧基腺苷具有冠状血管扩张活性。然而，US 3,936,439或者FR 2162128并没有证实所述全部化合物可用于给药而不引起严重的副作用。 Ribeiro等人(Progress in Neurobiology 68(2003)377-392)对神经系统中的各种腺苷受体进行了综述。在该论文的结尾评论(第387页，右栏，第8段第4-10行)中指出，“正如很早以前指出的那样，外周腺苷受体的活化与低血压、心动过缓和体温过低有关…这些副作用一直以来严重地限制了腺苷受体激动剂的临床应用”。 因此，仍然需要提供具有最低副作用的可以给药的腺苷受体激动剂。 本专利技术的某些方面涉及疼痛的治疗。疼痛具有两个要素，它们均涉及对感觉神经元的活化。第一要素是早期或即发期，此时感觉神经元由于例如皮肤发热或受压的缘故而被刺激。第二要素为对先前已经受损的神经支配组织的感觉机制的敏感性增强的结果。第二要素被称作痛觉过敏，其涉及由组织损伤引起的任意形式的慢性疼痛，而不是疼痛感觉的早期或即发期。 因此，痛觉过敏是由组织损伤引起的疼痛感觉增强的病症。这种症状作为神经系统的自然响应，其目的显然是为了鼓励受损个体保护受损组织，从而获得进行组织修复的时间。之所以出现上述病症存在两个已知的根本原因感觉神经元活性增加、以及发生在脊髓中的感觉伤害信息的神经元进程出现变化。在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)病症中，并且当出现感觉神经损伤(即神经性疼痛)时，痛觉过敏可能会有所削弱。 已知有两类主要的止痛药(i)非甾类抗炎药(NSAID)和相关的COX-2抑制剂；和(ii)基于吗啡的阿片制剂。这两类止痛药都可以有效地控制一般性疼痛、即发性疼痛或伤害性疼痛。然而，它们对于某些类型的痛觉过敏例如神经性疼痛却并不是同样有效。大多数医学从业人员都不太情愿按照影响神经性疼痛所需的高剂量开出阿片制剂处方，这是因为施用这些化合物具有各种副作用(例如坐立不安、恶心、和呕吐)，并且患者还可能对其成瘾。由于NSAID的效力远远不及阿片制剂，因此甚至还可能需要更高剂量的该化合物。然而，由于这些化合物会引起胃肠道刺激作用，因而这样也不适宜。 同样仍然需要提供这样的止痛药(特别是抗痛觉过敏药)，这类药物足以有效地控制神经性以及其它痛觉过敏综合征中的疼痛感觉，并且不会产生严重的副作用或者导致患者对其成瘾。 海绵核苷(spongosine)最初是在1945年从热带海绵Cryptotethia cstypta中分离出来的(Bergm本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作药物的下述通式化合物、或其可药用盐：＊＊＊其中：（Ⅰ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［１］是Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］烷氧基、ＯＣＨ↓［２］环丙基、ＯＣＨ↓ ［２］环戊基、Ｏ－（２，２，３，３－四氟－环丁基）、苯氧基、被取代的苯氧基、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ、或ＯＣＨ↓［２］ＣＨＦ↓［２］、（５－茚满基）氧基、Ｃ↓［１］、Ｃ↓［２］、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］烷氨基、（Ｒ）或（Ｓ）－仲丁氨基、Ｃ↓［５］或Ｃ↓［６］环烷氨基、外降冰片烷氨基、（Ｎ－甲基、Ｎ－异戊氨基）、苯氨基、具有甲氧基或氟取代基的苯氨基、Ｃ↓［２］砜基、Ｃ↓［７］烷基、氰基、ＣＯＮＨ↓［２］基团、或者３，５－二甲基苯基；或当Ｘ＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２ ］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［１］是正己氧基；或（Ⅱ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［２］是ＮＭｅ↓［２］、Ｎ－（２－异戊烯基）、哌嗪基、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－ 苄基）、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－ＣＨ↓［２］Ｐｈ（３－Ｂｒ））、（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－ＣＨ↓［２］Ｐｈ（３－ＣＦ↓［３］））或（Ｎ－Ｍｅ、Ｎ－（２－甲氧基乙基））、或者ＯＣＨ↓［２］环戊基；或（Ⅲ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［５］＝ＣＯＮＨＲ↓［３］，Ｒ↓ ［６］＝Ｈ时：Ｒ↓［１］是Ｈ，Ｒ↓［３］是异丙基，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］或甲基氨基（ＮＨＭｅ）或异戊基（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨＭｅ↓［２］）；或Ｒ↓［１］是Ｈ，Ｒ↓［３］是Ｈ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］；或 Ｒ↓［１］是ＯＭｅ，Ｒ↓［３］是Ｐｈ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］；或者Ｒ↓［１］是ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｍｅ，Ｒ↓［３］是ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｍｅ，且Ｒ↓［２］是ＮＨ↓［２］ ；或（Ⅳ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＮＨ↓［２］，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＮＨＣＯＲ↓［４］，Ｒ↓［６］＝Ｈ时，Ｒ↓［４］是正丙基或ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；或（Ⅴ）当Ｘ＝ＯＨ，Ｒ↓［５］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ ，Ｒ↓［６］＝Ｈ：Ｒ↓［２］是ＮＭｅ↓［２］时，Ｒ↓［１］是ＮＨ环己基；或Ｒ↓［２］是ＮＨ苄基时，Ｒ↓［１］是ＯＭｅ；或者（Ⅵ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M普里查德，J奥茨曼，E萨沃里，G布朗，
申请(专利权)人：剑桥生物工艺有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]