大环化合物以及其制作和使用方法技术

本发明专利技术涉及提供用作治疗药的大环化合物。具体来说，这些化合物用于作为抗感染药，抗增生药，抗炎药，以及蠕动促进剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及抗感染药，抗增生药，抗炎药，以及蠕动促进剂。更具体的说，本专利技术涉及可以做为这些药剂的一族大环化合物。
技术介绍
自从20世纪二十年代发现盘尼西林和20世纪四十年代发现链霉素后，许多化合物被发现或者设计作为抗生素药物。人们一度相信通过此类药物的使用，传染病可以完全被控制和根除。然而，由于对有效的治疗药有耐药性的细胞株或微生物不断进化出来，这一信念被动摇了。实际上，任何一种开发出来的临床抗生素药物最终都由于有耐药性的细菌出现而遇到了问题。比如，抗性品系的格兰氏阳性细菌，例如，对甲氧苯青霉素有耐药性的葡萄球菌，对盘尼西林有耐药性的链球菌，以及对万古霉素有耐药性的肠球菌，都已产生。这些具有耐药性的细菌对于那些感染了这些细菌的患者来说可能导致严重和甚至致命的结果。对大环内酯物抗菌素具有耐药性的细菌也已经出现。同样，抗性品系的格兰氏阴性细菌，例如，流感嗜血杆菌和卡他莫拉杆菌已经被发现，参见，例如，F.D.Lowry，“Antimicrobial ResistanceThe Example of Staphylococcus aureus，”J.Clin.Invest.，vol.111，no.9，pp.1265-1273(2003)；和Gold，H.S.and Moellering，R.C.，Jr，“Antimicrobial-Drug Resistance，”N.Engl.J.Med.，vol.335，pp.1445-53(1996)。耐药性问题不仅限于抗感染药物领域，因为在癌症的化疗中使用的抗增生药也遇到了这样的问题。因此，存在着找寻新的对有耐药性的细菌和癌症细胞株都有效的抗感染和抗增生药的需要。尽管存在着日益增加的对抗生素的耐药性，自从2000年Zyvox_牌子的包含了噁唑烷酮环的抗生素--吗啉噁酮，在美国上市后，再没有新的种类的抗生素被开发用于临床应用。参见，R.C.Moellering，Jr.，“LinezolidThe First oxazolidinoneAntimicrobial，”，Annals of Internal Medicine，vol.138，no.2，pp.135-142(2003)。吗啉噁酮被批准用于作为一种对革兰氏阳性有机微生物有活性的抗菌药物。然而，对吗啉噁酮有耐药性的有机微生物菌株已经被报导。参见，Tsiodras et al.，Lancet，vol.358，p.207(2001)；Gonzales et al.，Lancet，vol 357，p.1179(2001)；Zurenko et al.，Proceedings of The 39thAnnual InterscienceConference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICCAC)，San Francisco，CA，USA(September 26-29，`1999)。另一类抗生素是大环内酯化合物，它们是以14-至16-元环的特征而得名的。大环内酯化合物也常常含有一个或多个六元糖类衍生物环联结在大内酯环上。第一个被发现的大环内酯化合物是红霉素，是于1952年在来自菲律宾的土壤样品中分离出来的。尽管红霉素是被广泛应用的抗生素之一，它的缺点是生物利用度相对较低，有肠胃副作用，以及适用谱系有限。另一个大环内酯化合物是阿奇霉素，是红霉素中的大内酯环上引入一个甲基取代的氮而得到的红霉素的氮衍生物。市售的阿奇霉素是Zithromax_牌的。新近上市的一种大环内酯化合物是泰利霉素，市售的是Ketek_牌的。泰利霉素是半合成的大环内酯类化合物，其分子中的羟基被氧化为了酮基。参见Yong-Ji Wu，Highlights ofSemi-synthetic Developments from Erythromycin A，Current Pharm.Design，vol.6，pp 181-223(2000)，以及Yong-Ji Wu和Wei-uo Su，Recent Developments on Ketolides and Marcolides，Curr.Med.Chem.，vol.8，no.14，pp.1727-1758(2001)。在寻找新的治疗药的过程中，研究者尝试将不同的抗生素分子的部分组合或者连接起来以创造出一种新的具有多重或者混合功能的化合物。另外的研究者试图通过将更多的取代基团连接在大环内酯环上或者加上糖类环，以此来制造新的大环内酯衍生物。然而，这些制作大环内酯衍生物的方法只取得了有限的成功。鉴于以上所述，现在存在着找到一种新的抗感染和抗增生药的需求。进一步，因为许多抗感染和抗增生药都能作为抗炎药和蠕动促进剂，现在同样存在着对能作为抗炎药和蠕动促进剂的化合物的需求。本专利技术能提供满足上述需求的化合物。专利技术简述本专利技术提供能作为抗感染和/或抗增生药的化合物，例如，抗生素，抗菌剂，和化疗剂。本专利技术也提供了可以作为抗炎药和/或蠕动促进剂(肠胃调节)的化合物。本专利技术同样也提供这些化合物的药学上可接受的盐，酯，氮氧化物，或者其前体药物。本专利技术提供具备下述结构式I和II的化合物 或者其立体异构体，药学上可接受的盐，酯，氮氧化物，或者其前体药物。在分子式中，变量T，D，E，F，G，R1，R2和R3，可选自下述在本专利技术中详细限定的化学基团。此外，本专利技术还提供合成这些化合物的方法。后续组合，治疗学上活性量的一种或多种化合物可以与药学上可接受的载体配伍向哺乳动物，尤其是人类，给药，用作抗癌剂，抗生素，抗菌剂，抗菌药，抗真菌剂，抗寄生物或抗病毒药，或者治疗增生性疾病，炎症或者肠胃蠕动紊乱，或抑制由无义突变或错义突变引起或调节的病状和病态。相应地，本专利技术的化合物或者组合物可以被通过，例如，经口，注射，或局部方式，向哺乳动物施以有效的量。本专利技术的前述的和其他的方面以及实施方案参照下面的详细描述和权利要求可被更全面地理解。专利技术详述本专利技术提供了一族化合物，能用于作为抗增生药物和/或抗感染药。这些化合物可以，但不局限于，用作，例如，用作抗癌药，抗生素，抗菌剂，抗菌药，抗真菌剂，抗寄生物和/或抗病毒药。更进一步，本专利技术提供一族化合物可以，但是不限于，用作抗炎药，例如，用作治疗气道的慢性炎症疾病，和/或促进肠胃蠕动药物，例如，用于治疗胃肠蠕动紊乱比如胃食管反流病，原发性胃轻瘫(糖尿病和术后)，肠易激综合症，和便秘。更进一步，这些化合物可被用于治疗或者阻止在哺乳动物体内由无义突变或错义突变引起或调节的疾病状态。此处的化合物可以含有不对称中心。包含了不对称取代的原子本专利技术的化合物可以被光学活性地分离或者以外消旋的形式分离。本领域公知如何分离光学活性的形式，例如通过分离外消旋混合物或者通过起始的光学活性原料合成。许多碳碳双键，C＝N双键及类似结构的带来的几何异构体也包含在本专利技术之中，并且这样的稳定异构体都在本专利技术的考虑之中。顺式(Cis)和反式(trans)几何异构形式都在考虑之中，除非一个特定的立体化学或者同分异构形式被特别的指出。所有用以制备本专利技术的化合物和中间体的方法都是本专利技术的一部分。本专利技术化合物表现或描述的互变异构体也都是本专利技术的一部分。1.定义本专利技术中的术语“取代的”，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下分子式的化合物：＊＊＊或者其药学上可接受的盐，酯，Ｎ－氧化物，或者前体药物，其中Ｔ是１４－，１５－，或者１６－元的大环内酯化合物，通过大环上的碳原子连接；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地选自以下基 团：（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）Ｃ↓［２－６］烯基，（ｄ）Ｃ↓［２－６］炔基，（ｅ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］，（ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］，（ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］，（ｈ）－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑ ［５］，（ｉ）－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［５］，（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［５］，ｏｒ（ｋ）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［２］是Ｈ或－ＯＲ↑［１２］；Ｄ选自下述基团：（ａ）单键，（ｂ）Ｃ↓［１－６］ 烷基，（ｃ）Ｃ↓［２－６］烯基，（ｄ）Ｃ↓［２－６］炔基，（ｅ）－Ｃ（Ｏ）－Ｘ－，（ｆ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｘ－，（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４］－Ｘ－，（ｈ）－Ｃ（＝ＮＲ↑［４］）－Ｘ－，（ｉ）－Ｃ（＝ＮＲ↑［４］）Ｏ－Ｘ －，（ｊ）－Ｃ（＝ＮＲ↑［４］）Ｎ－Ｘ－，（ｋ）－ＳＯ↓［２］－Ｘ－，（ｌ）－Ｃ（ＮＲ↑［４］）ＮＲ↑［４］－Ｘ－，（ｍ）－Ｃ（Ｓ）－Ｘ－，（ｎ）－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］－Ｘ－，（ｏ）－Ｃ（ＮＲ↑［４］）Ｓ－Ｘ－，或（ｐ）－Ｃ （Ｏ）Ｓ－Ｘ－，其中（ｉ）Ｄ的（ｂ）至（ｄ）组中任何一个的０－２个碳原子可任意地被选自Ｏ，Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］和ＮＲ↑［４］的基团取代，（ｉｉ）（ｂ）至（ｄ）中的任意一个基团都可被一个或更多的Ｒ↑［５］基团取代， （ｉｉｉ）当（ｂ）至（ｄ）中Ｒ↑［５］为任意取代基时，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］可以与其所连接的原子形成３－７元的环，和（ｉｖ）Ｘ选自以下基团（ａａ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｂｂ）Ｃ↓［２－６］烯基，（ｃｃ）Ｃ↓［２－６］炔基，其中（ａａ ）－（ｃｃ）中的任何一个可以任意地被一个或更多的Ｒ↑［５］基团取代；Ｆ选自以下：（ａ）单键，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）Ｃ↓［２－６］烯基，（ｄ）Ｃ↓［２－６］炔基，其中，（ｉ）Ｆ的（ｂ）至（ｄ）组中的任何一个的 ０－２个碳原子可任意地被选自Ｏ，Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］和ＮＲ↑［４］的基团取代，（ｉｉ）Ｆ的（ｂ）至（ｄ）中的任意一个基团都可被一个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰伊J法默，阿肖克包哈塔查杰，陈毅，乔尔A戈德伯格，约瑟夫A伊波利托，佐欧坦F凯尤，楼荣亮，阿德格博伊加K欧耶利尔，爱德华C舍瑞尔，乔伊斯A萨特克利夫，王德平，吴育生，杜严明，
申请(专利权)人：瑞伯X医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]