（1-芳硒基-3-三乙胺基）甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成制造技术

（１－芳硒基－３－三乙胺基）甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成涉及有机硒和一种核苷类物质。该化合物的结构式如右式所示。该化合物的合成，是三乙胺对甘油骨架上含硒的替加氟的环甘油硫代磷脂缀合物发生亲核开环反应。经抗肿瘤活性测定，本发明专利技术化合物对人体膀胱癌Ｔ－２４的抑制效果比原药替加氟好。

【技术实现步骤摘要】

(1-芳硒基-3-三乙胺基)甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成，涉及有机硒和一种核苷类物质，具体是替加氟的内盐式磷脂类化合物中甘油骨架上含有机硒的衍生物。背景提要磷脂具有广泛的生理活性，大量的磷脂已被合成并证明具有良好的抗癌活性，同时它又是药物的有效载体，对肿瘤组织具有一定的靶向作用；核苷及其类似物在临床上广泛用作抗肿瘤和抗病毒药物，但它们有一定毒副作用，为克服这些不足，对其结构修饰一直是研究的热点；在药物分子中，引入杂原子基团，可望产生协同作用，从而达到提高疗效之目的。因此，将现有的药物转化为以磷脂作载体的前药，同时引入具有生理活性的功能基是目前药物化学领域研究的热点。硒是人体必须微量元素，它具有非常明显的防癌、抗癌作用，临床结果表明，有机态硒能极为有效地提高硒的生物利用度及其作为生命必须微量元素的生理功能，且其毒性比无机硒大大降低。其化合物在治疗癌症方面发挥了重大的作用，近几年，将Se引入到药物分子中或合成新的含Se药物是一个研究的热点。本课题组一直从事将有机态硒引入到磷脂核苷缀合物中，合成出几类结构新型的含硒的磷脂类化合物，体外的活性测试表明，大部份较原药替加氟好(专利技术专利2004100469275，2004100469260，2004100471097，2004100469256)。内盐结构具有特殊的理化性质，存在于许多天然产物中，合成出含硒与替加氟的内盐式磷脂类化合物并研究它们的生物活性，对磷脂类新药的创制将会具有一定的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于将有机硒和替加氟引人到磷脂中，形成一类结构新型的内盐式化合物，通过活性研究以期发现具有潜在应用前景的核苷类药物。实现本专利技术的技术方案是本专利技术的化合物是一种如通式所示的含有机硒和替加氟内盐式磷酯类化合物 其合成方法为 下面进一详述本专利技术合成的含有机硒和替加氟内盐式磷酯类化合物的元素分析用Yanaco CHN CORDER MT-3型自动元素分析仪测定。表1.1a，1b，2a，2b的理化数据与元素分析 说明测定比移值Rf所刚的流动相是对于1a和1b用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2∶1)作展开剂。对于2a和2b用氯仿/甲醇(V/V＝2∶1)作展开剂。1H NMR与31P NMR(85％H3PO4为外标)用BRUKERAC-P400HE型仪测定，1H NMR(以TMS为内标)结果见表2。表2.1a，1b，2a，2b核磁共振氢谱 研究了化合物2a，2b对对膀胱癌细胞T-24抑制作用的体外试验，本试验选用体外连续培养的膀胱癌细胞株。细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基，37℃、5％CO2条件下；细胞倍增时间为24～30h.以替加氟作为参照。其结果见表3。表3化合物2a，2b对膀胱癌细胞T-24抑制作用(半数置死量IC50，μg/ml) 从表3可知，化合物2a，2b对膀胱癌细胞T-24生长抑制效果优于原药替加氟。具体实施例方式1.化合物1a，1b与2a，2b的合成1.1含硒与替加氟的1，3，2-二氧磷杂环戊烷1a，1b的合成氮气保护下，在100ml的两口瓶中加入13mg(0.05mmol)碘粉和20ml无水苯，用注射器注入0.274ml(1.0mmol)P(NEt2)3，反应液呈白色，油浴85℃，搅拌。待白色消失后，反应液稍冷，加入0.244g(1.0mmol)的羟乙基替加氟，搅拌14h，加入0.232g(1.0mmol)的甘油苯硒醚，搅拌12h，加入48mg(1.5mmol)的硫粉，搅拌8h。浓缩，柱层析(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。得淡黄色粘稠状液体。用同样的方法制备1b。1.2含有机硒和替加氟内盐式磷酯类化合物2a，2b合成在50ml的单口瓶中加入0.376g(0.5mmol)的反应物1a、10ml无水苯和2.0ml(14.4mmol)无水三乙胺。油浴65℃，搅拌24h。反应完毕，浓缩，柱层析(淋洗剂三氯甲烷/甲醇＝2/1)得淡黄色粘稠状液体。用同样的方法制备2b。2.抗肿瘤活性测定首先以DMSO为溶剂将样品和对照物分别稀释为10，0.1mg.ml-1，再分别取10ul加入到完全培养基1ml中，使之在实验中的终浓度为100ug.ml-1、1mg.ml-1。同时以不加样品的DMSO为实验阳性对照。以完全培养基为溶剂，分别配制成100，10和1ug.ml-1，作为实验以完全培养基为溶剂，分别配制成100，10和1ug.ml-1，作为实验使用。同时以完全培养基作为阴性对照。细胞铺板与观察计数取正常生长处于对数期的T-24细胞，用0.02％EDTA消化液将细胞从种子瓶中消化下来，制备成细胞浓度为1.5×104个/ml的细胞悬液，将细胞悬液接种于24孔板，1ml/孔，正常培养24h后，吸取培养基，换入各组含有测试样品的培养基继续培养. 给药后，并分别于给药后24、48、72、96、120h观察细胞生长状态，同时消化各组仍处于生长状态的活细胞，进行细胞计数。得出样品对癌细胞的抑制作用结果。在不同时段，在倒置显微镜下，可清晰的观察到对照组细胞生长正常。细胞排列紧密，呈对数生长状态。细胞分裂指数相为恶性肿瘤细胞分裂指数状态。以DMSO为溶剂组由于DMSO对细胞有一定的毒副作用，因此在实验中设置空白组。在给药组，细胞分裂指数相下降。随药物农度的增加，其下降趋势增大，细胞死亡增加，存活细胞出现缩圆、胞质浓缩、精糙、颗粒性内涵物增加。致谢本文工作国家自然科学基金(20372020)的资助。权利要求1.一种(1-芳硒基-3-三乙胺基)甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成，其特征在于该化合物的通式为2.一种如权利要求1所述的含硒及替加氟的内盐式硫代磷酯类化合物的合成，其特征在于三乙胺对甘油骨架上含硒的替加氟的环甘油硫代磷脂缀合物发生亲核开环反应，反应式为全文摘要(1－芳硒基－3－三乙胺基)甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成涉及有机硒和一种核苷类物质。该化合物的结构式如右式所示。该化合物的合成，是三乙胺对甘油骨架上含硒的替加氟的环甘油硫代磷脂缀合物发生亲核开环反应。经抗肿瘤活性测定，本专利技术化合物对人体膀胱癌T－24的抑制效果比原药替加氟好。文档编号C07F9/00GK101024666SQ200610031238公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月20日 优先权日2006年2月20日专利技术者许新华, 齐建永, 藏中林, 李言杰 申请人:湖南大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（１－芳硒基－３－三乙胺基）甘油替加氟硫代磷酸酯类化合物及其合成，其特征在于该化合物的通式为：＊＊＊Ｒ＝Ｈ，ＣＨ３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许新华，齐建永，藏中林，李言杰，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]