ｄ４Ｔ－５′－氢亚磷酸异丙酯的合成方法，涉及一种核苷氢亚磷酸酯。提供一种ｄ４Ｔ－５′－氢亚磷酸异丙酯的合成方法。将２’，３’－双脱氢－２’，３’－双脱氧胸苷溶解在有机碱中，加入亚磷酸溶解得溶液Ａ；将氯化－２－氯－１，３－二甲基咪唑啉溶解在第１有机溶剂中得溶液Ｂ，将溶液Ｂ加到溶液Ａ中反应得反应液，将异丙醇溶解在第２有机溶剂中得溶液Ｃ，将溶液Ｃ加至反应液中得溶液Ｄ；将氯化－２－氯－１，３－二甲基咪唑啉溶解在第３有机溶剂中得溶液Ｅ，将溶液Ｅ加到溶液Ｄ中反应，直到点板发现式ｄ４Ｔ－５′－氢亚磷酸单酯消失；过滤除去固体，滤液除去溶剂后用第４有机溶剂溶解，用硅胶柱层析纯化即得。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种核苷氢亚磷酸酯，尤其是涉及一种如式I所示结构的具有潜在抗艾滋 病病毒活性的2', 3，-双脱氢-2，， 3，-双脱氧胸苷(2，， 3，-didehydro-2，， 3，-dideoxythymidine，简称 为d4T) -5'-氢亚磷酸异丙酯(简称为d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯)的合成方法。自1987年第一个在临床上使用的治疗HIV感染药物齐多夫定(Zidovudine,AZT,又称叠氮 胸苷)问世以来，核苷类药物在治疗艾滋病引起的相关疾病中一直占据着重要的地位。到2007 年，美国FDA批准在美国上市的29种治疗艾滋病感染药物中有13种属于核苷类药物，占总 数的45%。但在临床上长期单独使用核苷类药物都会有不同程度的耐药性出现，如使用AZT 半年就会导致病毒变异株的出现(AntonelIi G Turriziani 0, et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 1996，12:223~228.)。另外，有些核苷类药物在使用中也会产生其它毒副作用。比如，AZT对 造血系统会产生毒性，由它引起的骨髓抑制效应，比如白血病和贫血症等已有报道(1、 Inoue T, Tsushita K, Itoh T, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33: 576~579 ; 2、 Dornsife R E, Averett D R. Antimicrob. Agents Chemother. 1996， 40: 514~519)。因此通过对这类药物进行改性 修饰从而降低药物毒性和病毒耐药性是目前抗艾滋病药物设计的一个研究热点。一些核苷氢亚磷酸酯，如AZT-5'-氢亚磷酸环己酯(结构如下式II所示)，d4T-5'-氢亚磷 酸异丙酯等，由于它们的结构中具有亲酯性的基团，使其比相应的核苷具有更强的对细胞膜 的穿透能力，从而拥有更高的抗艾滋病病毒的活性，更低的细胞毒性；亲酯性基团的引入也 使得它们更不易引起艾滋病病毒的变异。临床实验数据显示,在几种核苷氢亚磷酸酯中，d4T-5'
技术介绍
-氢亚磷酸异丙酯具有很强的抗艾滋病病毒活性(Prokrovsky A G， Pronayeva T R， KrayevskyA A， et al. 7Vwc/eas7'fife& iVwc/eo//^ M/c/e/c Jc/成2001， 20(4—7), 767.)。Od4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成方法与其它核苷氢亚磷酸酯的合成方法类似；核苷氢亚磷酸酯的合成方法通常有以下4种(a)通过核苷氢亚磷酸单酯在耦合试剂的存在下和另外一分子羟基化合物进行耦合(文献Stawinski， J.o/Og朋0/7/w印/20rwj CTze/w^^y, Marcel Dekker Inc., New York, 1992:377-434)。该方法步骤少，操作简单，但需首先制备出较难分离得到的核苷氢亚磷酸单酯。(b) 通过二苯基氢亚磷酸酯的在碱的作用下进行连续酯交换合成((a)KersA， Kers, I， Kraszewski A， Sobkowski M， Szabo T， Thelin M， Zain， R.; Stawinski, J. iVwc/e柳'^ M/c/W/fifes 1996, 75, 361. (b) Xiao， Q.; Sun, J.; Ju， Y.; Zhao， Y. F.; Cui, Y. X. r"ra/2e^0"2002, ￥3(30), 5281.);该方法无须使反应体系严格无水，给操作带来一定方便，但产物较难分离纯化；(c) 通过核苷磷酰胺二酯在1//-四氮唑的水溶液中水解制备得到(PadiyaKJ， SalunkheM M.历oorg. MM. Ozem. 2000, & 337.)。该方法步骤少，操作简单，但需要首先制备出较难分 离得到的核苷磷酰胺二酯。(d) 从三氯化磷和核苷出发，用类Abuzov反应合成这类化合物(文献SunXB， KangJX， ZhaoYF， C/ e肌Co柳w. 2002,20: 2414.)。该方法原料易得，但所需步骤相对较多，反应时 间长，反应产物较复杂，往往需要多次用硅胶柱层析才能得到纯化的产物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成方法。本专利技术的技术方案是用氯化一2 —氯一1， 3 — 二甲基咪唑啉DMC(2-chloro-l， 3-dimethylimidazolinium Chloride,结构如下式VH所示)为縮合剂，使d4T (结构如式IV 所示)和异丙醇在碱性溶剂里，先后与亚磷酸(结构如下式V所示)的两个羟基縮合，用一 锅法合成d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯。<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术所述的d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的结构式为式I :<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术所述的d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成方法可以通过下式来表示:<formula>formula see original document page 6</formula>式中，Base:指有机碱。由亚磷酸出发，在碱性条件下用縮合剂氯化一2—氯一1，3 — 二甲基咪唑啉(2-chloro-1, 3-dimethylimidazolinium Chloride, DMC)使其与2，， 3'-双脱氢-2，， 3，-双脱氧胸苷(d4T)缩合 生成式VI所示结构的d4T-5'-氢亚磷酸单酯，然后在碱性条件下用縮合剂DMC使d4T-5'-氢亚 磷酸单酯与异丙醇縮合，生成如式I所示的目标产物d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯。本专利技术包括以下步骤1)在氮气或氩气保护下，把1. 0eq的2', 3'-双脱氢-2', 3，-双脱氧胸苷(d4T)溶解在液态有6机碱中，再加入1.0 1.2eq的亚磷酸，搅拌使其溶解，得溶液A;2) 在氮气或氩气保护下，把1.0 1.5eq的氯化一2 —氯一l， 3 — 二甲基咪唑啉(DMC)溶 解在第l有机溶剂中，得溶液B，然后在搅拌及氮气或氩气保护下将溶液B加到溶液A中反 应，得反应液，直到点板发现2'，3'-双脱氢-2',3'-双脱氧胸苷(d4T)消失；3) 在氮气或氩气保护下，把0.8 1.0eq的异丙醇溶解在第2有机溶剂中，得溶液C， 然后在搅拌及氮气或氩气保护下将溶液C加至反应液中，得溶液D;4) 在氮气或氩气保护下，把1.0 1.5eq氯化一2—氯一1， 3 — 二甲基咪唑啉(DMC)溶解 在第3有机溶剂中，得溶液E，然后在搅拌及氮气或氩气保护下将溶液E加到溶液D中反应， 直到点板发现式d4T-5'-氢亚磷酸单酯消失；5) 反应结束后过滤除去固体，滤液经减压除去溶剂后用第4有机溶剂溶解，并用硅胶柱 层析纯化，即分离出d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯。所述的液态有机碱最好选自吡啶，2-甲基吡啶本文档来自技高网...
【技术保护点】
ｄ４Ｔ－５′－氢亚磷酸异丙酯的合成方法，其特征在于其合成路线为：＊＊＊式中，Ｂａｓｅ：指有机碱。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉芬，吴剑彬，高祥，唐果，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]
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