用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物制造技术

核苷化合物如克拉曲滨，异克拉曲滨，氟达拉滨和氯法拉滨的氨基磷酸酯衍生物在人中具有增强的治疗功效，具体而言对于癌症如白血病具有增强的功效。适合地，所述氨基磷酸酯在Ｐ原子上由Ａｒ－Ｏ取代，其中Ａｒ是芳基或杂芳基，其任一种可以任选地被取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物本专利技术涉及化合物，它们的制备和它们在治疗癌症中的应用。具体而 言，尽管不是排他的，本专利技术涉及在治疗人的白血病中有用的化合物。已知一些修饰的嘌呤核苷显示有效的生物性质，包括化学治疗潜能。 已知的临床抗癌剂包括克拉曲滨和氟达拉滨，还有处在临床开发的氯法拉滨(clofarabine)。下面的式显示克拉曲滨，异克拉曲滨(isocladribine)，氟达拉滨和氯法 拉滨的化学结构X二NH2，Y-C1克拉曲滨X = C1 ￥= 异克拉曲滨' X = NH2,Y=C1氯法拉滨X = NH2，Y=F，氟达拉滨克拉曲滨是有用但有毒的药物。其通过输注给药以治疗白血病，具体 而言多毛细胞白血病(BNF,2004)。其还用于使用烷化剂的标准方案治疗失 败的患者中的慢性淋巴细胞白血病。氟达拉滨得到许可用于治疗晚期B-细胞慢性淋巴细胞白血病。 在美国，氯法拉滨是在小儿成淋巴细胞白血病中的第三线治疗并且在 急性骨髓性白血病中具有活性。已知克拉曲滨的结构异构体，上述的'异克拉曲滨'是合成中间体，但 是其生物性质尚未报道。如对于所有的核苷类似物，这些试剂需要对于它们的生物活性磷酸酯 形式的细胞内激酶介导的激活。考虑到它们的较差膜通透性，预先形成的 磷酸酯通常不能用在治疗中。事实上，仅为了加强水溶性，通常将氟达拉 滨以其游离的5 '-单磷酸酯形式进行施用，但是其仅作为核苷前药。本专利技术的一个目标是，提供这样的化合物，其在应用中具有增加的治 疗潜能，具体而言是对于癌症如白血病的治疗潜能。按照本专利技术的第一个方面，提供式I的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中X和Z分别独立地选自H, OH, F, CI, Br, I, d-6烷基和NR5R^,其 中每个R5和独立地选自H和d.6烷基；Y选自H，OH，F,Cl,Br，I，CL6烷基，(32.8炔基和NK^,其中每个R; 和R6独立地选自H和d.6烷基；T和T'分别独立地选自H， F和OH，条件是T和T'只有一个可以是OH;Q选自O, S和CR7R8，其中R7和R8独立地选自H和d_6烷基； Ar选自06.3()芳基和(:6.3()杂芳基，其每个被任选取代； Ri和R2分别独立地选自H，和由下列各项组成的组C,.2o垸基，C2.20'Mi基,C"20'^ft^， C"20^ft, C"20'^^， C"20^^g 。6-30芳,,C2-20'A基, C3.2。环烷基(:6.3()芳基,C6-3。芳氧基,05.2()杂环基，其中任一个被任选取代； 且R3和R4分别独立地选自H，和由下列各项组成的组C,-20垸基，C2.20义希基,C"20院氧基,C"20'院氧基Ci-20院基,C"20院氧基C6-30芳基,。2-20'块基，C3—2o环烷基<:6.3()芳基,^.3()芳氧基,<:5.2()杂环基，其中任一个被任选取代； 和其药用盐，溶剂合物以及前药。令人惊奇地发现，本专利技术的化合物在人中具有增加的抗癌活性。具体 而言，发现本专利技术的化合物与已知的化合物克拉曲滨，氟达拉滨和异克拉 曲滨相比具有增加的抗-白血病活性。认为本专利技术的化合物对于急性骨髓性 白血病具有特别增加的抗癌活性。本专利技术的化合物还可以用于预防和治疗 其它类型的白血病和其它的癌症，包括，例如实体瘤。认为本专利技术的化合物的增加的抗癌活性是由于本专利技术的氨基磷酸酯 嘌呤核苷的膜溶解性。按照本专利技术的另一个方面，提供式i的化合物，其用于治疗方法，适 合地用于预防或治疗癌症，更适合地用在预防或治疗白血病的方法中。按照本专利技术的另一个方面，提供式i的化合物在制备用于预防或治疗 癌症的药物，优选地用于预防或治疗白血病的药物的应用。按照本专利技术的另一个方面，提供预防或治疗癌症，适合地白血病的方 法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用有效剂量的式i的化合物。按照本专利技术的另一个方面，提供药物组合物，其包括式i的化合物与 药用载体，稀释剂或赋形剂。按照本专利技术的另一个方面，提供制备药物组合物的方法，所述方法包 括将式i的化合物与药用赋形剂，载体或稀释剂组合的步骤。按照本专利技术的另一个方面，提供了一种制备式i的化合物的方法，所'述方法包括使式III的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>与式IV的化合物:<formula>formula see original document page 9</formula>反应，其中Ar, Q， Rb R2， R3, &， X, Y, Z, T和T'具有上述提出的含义。要理解的是本专利技术延及式I的化合物的代谢中间体，其中Ar是H且 R3是H或R3如上定义。优选地，X和Z分别独立地选自H， OH， F, Cl，并且NH2和Y选自H， OH,F,Cl， NH2，和C2-8炔基。优选的化合物包括那些，其中X是NH2，Y 是Cl且Z是H; X是Cl， Y是NH2且Z是H; X是NH2, Y是F并且Z是 H;且X是NH2， Y是C2.8炔基，优选地(:2_6炔基，且Z是H。其中Y是C2-8炔基，优选地Y是线性C2—6炔基，并且优选地Y在a位 点包含一个C三C三键。优选地T和T'的每个是H， T和T'的一个或优选地两个是F，或优选 地T是H并且T'是OH。当T和T'的其中之一是F时，T和T'的另一个适 合地是H。优选地Q是O。优选地R4是H。优选地选择和R2从而使得它们对应于天然氨基酸的侧链。优选地I^和R2的其中之一是Me，并且R,和R2的其中之一是H，从 而使携带&和R2的C原子具有如天然丙氨酸一样的手性L。优选地R3是烷基，更优选地R3选自由下列各项组成的组甲基，乙 基，2-丙基，2-丁基和苯甲基，甚至更优选地R3选自由甲基(-CH3)和苯甲 基(-CH2C6Hs;)组成的组。优选的Ar实体包括苯基，吡啶基，萘基和喹啉基，其每个可以是取 代的或未取代的。尤其优选Ar是萘基，特别是未取代的萘基。吡啶基是 -C5NH4。因此，Ar的"CV3o杂芳基"是指可以在环系统中包含一个或多个杂 原子的6到30元芳香环系统，如在下面进一步定义。优选的化合物具有如上提出的X, Y, Z， T, T' Q， Ar, Rh R2, R3和IU的优选的特征。特别优选的化合物具有X = NH2,Y=C1， Z = H，Q = 0且T:T':H并且因此衍生自克拉曲滨； X = C1,Y = NH2,Z = H,Q = 0且T-T'-H并且因此衍生自异克拉曲滨； X = NH2， Y^F，Z^H,Q:0且T二T二H并且因此来自氟达拉滨； X = NH2，Y = Cl，Z = H，Q = 0，T = FiT' = H并且因此来自氯法拉滨；且 X:NH2,Y-C2.8炔基，更优选<:2.6炔基，Z = H， Q = 0，T = H_aT' = OH。当Ar， Rb R2, R3和R4的每个具有如上述提出的优逸的特征时，上述提 出的特别优选的化合物的每本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊其中：Ｘ和Ｚ分别独立地选自Ｈ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ↓［１－６］烷基和ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｙ选自Ｈ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ ，Ｂｒ，Ｉ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－８］炔基，ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｔ和Ｔ′分别独立地选自Ｈ，Ｆ和ＯＨ，条件是Ｔ和Ｔ′只有一个可以是ＯＨ；Ｑ选自Ｏ，Ｓ和 ＣＲ↓［７］Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基；Ａｒ选自Ｃ↓［６－３０］芳基和Ｃ↓［６－３０］杂芳基，其每个被任选取代；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别独立地选自Ｈ，和由下列各项组成的组：Ｃ↓［ １－２０］烷基，Ｃ↓［２－２０］烯基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基Ｃ↓［１－２０］烷基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基Ｃ↓［６－３０］芳基，Ｃ↓［２－２０］炔基，Ｃ↓［３－２０］环烷基Ｃ↓［６－３０］芳基，Ｃ↓［６－３０］芳氧基，Ｃ↓［５－２０］杂环基，其中任一个被任选取代；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别独立地选自Ｈ，和由下列各项组成的组：Ｃ↓［１－２０］烷基，Ｃ↓［２－２０］烯基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基，Ｃ↓［１－２０］烷氧基Ｃ↓［１－２０］烷基，Ｃ↓［１－２ ０］烷氧基Ｃ↓［６－３０］芳基，Ｃ↓［２－２０］炔基，Ｃ↓［３－２０］环烷基Ｃ↓［６－３０］芳基，Ｃ↓［６－３０］芳氧基，Ｃ↓［５－２０］杂环基，其中任一个被任选取代；及其药用盐，溶剂合物以及前药。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗麦圭根，肯尼思米尔斯，克斯坦蒂诺孔贾朱，
申请(专利权)人：卡迪夫大学学院顾问有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]