葡糖苷酸化的奈必洛尔制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗心血管疾病的葡糖苷酸化奈必洛尔代谢产物和葡糖苷酸化的奈必洛尔的药物组合物。此外，本发明专利技术还提供了包含在药学上可接受的载体中的奈必洛尔和／或奈必洛尔的至少一种葡糖苷酸化的代谢产物和／或至少一种其它活性化合物的组合物。本发明专利技术通过给予奈必洛尔的至少一种葡糖苷酸化的代谢产物，还提供了治疗和／或预防血管疾病的方法，该代谢产物能够向受血管疾病影响的靶点释放治疗有效量的一氧化氮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡糖苷酸化的奈必洛尔John P. O，Donnell， Walter Owens, Joseph Duncan, Andrew Shaw，全部属于Morgantown， WV依据35 USC § 119，本申请要求2005年1月31日提交的序号为 60/648,552的美国临时申请及2006年1月3日提交的序号为60/755,755 的美国临时申请的优先权。专利
奈必洛尔的代谢产物具有在治疗多种疾病如心血管疾病中可能是 有利的药理学性质，所述心血管疾病可包括高血压、动脉粥样硬化及 充血性心力衰竭。特别地，奈必洛尔及其关键的代谢产物对NO代谢 具有作用，不依赖于Pr选择性相互作用，而且奈必洛尔代谢产物对内 皮NO释放的有益效果与其在心血管病治疗中的应用相关联。本专利技术 描述了葡糖苷酸化的(glucuronidated)奈必洛尔代谢产物，含有至少 一种葡糖苷酸化奈必洛尔代谢产物的组合物，以及使用该组合物治疗 和/或预防心血管疾病或障碍的方法。专利技术背景内皮一氧化氮的正常产生对于维持血管功能是重要的。增加的内 皮NO释放导致了平滑肌细胞收缩性的降低并减少了血管阻力。然而， 在高血压和高脂血症的条件下，内皮的功能障碍引起NO释放的显著 降低，导致l)血管收缩和血管痉挛增加；2)更多的单核细胞和LDL 浸润；3)血管平滑肌细胞的增殖；4)氧化应激增加；及5)血小板聚集 增加。恢复内皮功能和NO代谢的物质可以有益于多种心血管病，包 括冠状动脉疾病和心力衰竭的治疗。专利技术概述急性而且也可能长期施用后，葡糖苷酸化奈必洛尔代谢产物以浓度依赖的方式增加人内皮细胞制备物中NO释放。本专利技术提供了葡糖 苷酸化奈必洛尔代谢产物，以及包含在药学上可接受的载体中的奈必 洛尔和/或奈必洛尔的至少一种葡糖苷酸化的代谢产物和/或至少一种 其它活性化合物的组合物。此外，本专利技术提供了通过施用奈必洛尔的 至少一种葡糖苷酸化的代谢产物，治疗和/或预防血管疾病的方法，该 代谢产物能够向受血管疾病影响的靶点释放治疗有效量的一氧化氮。附图简述附图说明图1:急性治疗(50nM治疗)之后，奈必洛尔及代谢产物对人内 皮细胞的峰值NO释放的作用。图2:显示用奈必洛尔代谢产物急性治疗之后的浓度-反应。图3:用奈必洛尔和它的代谢产物急性治疗以剂量依赖关系对人 内皮细胞中NO释放(500 nM)的作用比较。图4:显示了在急性药物治疗(1.0nM)从美国白人(空心条)和黑人 (实心条)供体中分离出的HUVEC之后测量的所释放的NO的量。在 急性药物治疗(1.0nM)从美国白人(空心条)和黑人(实心条)供体中分离 出的HUVEC之后，对释放的NO的量进行了测量。在该研究中使用 的药物是奈必洛尔，d-奈必洛尔，1-奈必洛尔和奈必洛尔的四种立体选 择性葡糖苷酸代谢产物。值是平均值土S.D. (n=5)。图5:是用来制备葡糖苷酸化奈必洛尔代谢产物的合成流程。专利技术详述定义为了方便，在进一步说明本专利技术之前，在此收集了在说明书、实 施例和附加的权利要求中所用的一些术语。应根据公开内容的余下部 分来阅读这些定义及由本领域技术人员来理解。除非另外定义，本文同的含义。术语"奈必洛尔代谢产物，，包括葡糖苷酸化的奈必洛尔的所有可 能的非对映异构体，如在附录l中所示。本文所用的冠词"一"和"一个"是指一个或不止一个(即，至少一个) 的冠词的语法上的对象。举例来说，"一个元素"指的是一个元素或不 止一个元素。"大约相同时间"意指，在给患者施用一种化合物(奈必洛尔)约30 分钟之内，给患者施用其它活性化合物，"大约相同时间"还包括同时 施用化合物。本文所用的术语"血管紧张素转化酶抑制剂，，或"ACE抑制剂，，是指 抑制将血管紧张素转换成任何其它形式的任何酶的化合物。ACE抑制 剂是有效的抗高血压剂，其竟争性抑制血管紧张素转化酶并阻止血管 紧张素I转化成血管紧张素II。 ACE抑制剂的非限制性实例包括阿拉 普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那 普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培咮普利、* 那普利、雷米普利拉、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。可 以使用本领域普通技术人员已知的标准测定技术来鉴别其它ACE抑 制剂。术语"血管紧张素II受体拮抗剂"或"ARB，，是指这样的化合物，其 结合血管紧张素II上的受体位点，但是不引起任何生理学变化，除非 存在另外的受体配体。ARBs是有效的抗高血压剂，具有非常有利的 副作用特征。其作用机理与血管紧张素的血管收缩效应和醛固酮-分泌 效应的选择性阻断有关。ARBs的非限制实施例包括坎地沙坦、依普 罗沙坦、厄贝沙坦、氟沙坦和缬沙坦。可以使用本领域普通技术人员 已知的标准测定技术鉴定其它的ARBs。术语"拮抗剂"是本领域公认的，指的是结合受体位点，除非存在 另外的受体配体否则不引起生理学变化的化合物。术语"生物可利用的，，是本领域公认的，并指本主题专利技术涉及的一种形式或给药量的一部分被给予其的患者或受试者吸收、并入，或者 以其它方式在生理学上可被所述患者或受试者利用。"黑人，，是指非洲血统的人或非裔美国人，但是不必限于非洲出身的那些人(例如，加勒比人(Carribean))。"治疗有效量"是指有效实现其预期目的的化合物和/或组合物的量。短语"心血管药，，或"心血管药物，，是指适用于治疗或预防心血管疾病的治疗用化合物。适合的化合物的非限制性实例包括(l)逸溱类利尿 剂(包括氯噻溱(Diuril)、氯蓉酮、氢氯瘗嚷、泊利噻溱(Renese)、 -引达 帕胺(Lozol)和美托拉宗(Mykrox， Zaroxolyn)); (2)髓袢性利尿剂(包括 布美他尼(Bumex)和呋塞米(Lasix)、托塞米(Demadex)); (3)保郜的利 尿剂(包括阿米洛利(Midamor)和氨苯蝶啶(Dyrenium));(4)醛固酮受体 阻断剂(包括依普利酮(Inspra)和螺内酯(Aldactone)); (5) p-阻断剂类 (包括阿替洛尔(Tenormin)、倍他洛尔(Kerlone)、比索洛尔(Zebeta)、 美托洛尔(Lopressor)、延长释放的美托洛尔(Toprol XL)、纳多洛尔 (Corgard)、普萘洛尔(Inderal)、长效作用的普萘洛尔(Inderal LA)和 噢吗洛尔(Blocadren)); (6)具有内在拟交感神经活性的p-阻断剂类(包 括醋丁洛尔(Sectral)、喷布洛尔(Levatol)和巧l味洛尔)；(7)組合的a和 P阻滞剂类(包括卡维地洛(Coreg)及拉贝洛尔(Normodyne， Trandate)); (8)ACE抑制剂类(包括贝那普利(Lotensin)、卡托普利 (Capoten)、依那普利(Vasotec)、福辛普利(Mon叩ril)、赖诺普利 (Prinivil， Zestril)、莫昔普利(Univasc)、培咮普利(Aceon)、会那普利 (Accupril)、雷米普利(Altace)和群多普利(Mavik)); (9)血管紧张素II 拮抗剂(Jt欠地沙坦(Atacand)、依普罗沙坦(Teveten)、厄贝沙坦(Avapro)、 氯沙坦(Cozaar)、奥美沙坦本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，它包含具有下式的葡糖苷酸化奈必洛尔代谢产物的至少一种非对映异构体：＊＊＊或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP奥唐奈，W欧文斯，J邓肯，A肖，
申请(专利权)人：麦兰实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]