本发明专利技术公开了一种α－熊果苷中间体和１，２－顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法。本发明专利技术在室温条件下加入五苯甲酰基葡萄糖给体，对苯二酚或苯酚衍生物受体以及溶剂；冷却后，在不断搅拌条件下缓慢加入Ｌｅｗｉｓ酸，升至室温；在回流温度下保温、搅拌反应；反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α－熊果苷中间体或其１，２－顺式糖苷衍生物。本发明专利技术由五苯甲酰基葡萄糖经一步法合成，糖基给体极其易得；在温和条件下进行反应，无须低温；糖苷化立体选择性高；多羟基酚类化合物无须对其它基团保护直接参加反应，克服了工艺路线长的弊病，减少合成步骤，降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
,2-顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法
本专利技术属于精细化学品和糖化学技术，特别是一种立体选择性合成a-熊果苷中间 体及其1,2-顺式糖苷类似物的新方法。技术背景熊果苷(P-arbutin， 1)是一种从蓝莓叶中提取出来的天然产物，有着广泛的用途， 可以作为相片色彩稳定剂，有一定的利尿、平喘的功效，其出色的美白功效(MaedaK， Fukuda M. Arbutin: Mechanism oflts Depigmenting Action in Human Melanocyte Culture. J Pharmacol. Exp. Ther.， 1996， 276: 765-769)已经广泛应用于各种化妆品当 中。近期a-熊果苷(a-arbutin， 2)的生物活性再次引起了人们的关注，因为其1<:5()=2.1 远远低于(3-熊果苷的IC50^30，在具有很强的络氨酸氧化酶抑制作用的同时，较P-熊果 苷更少地抑制正常细胞的生长(Sugimoto K, Nishimura T， Nomura K， et al. Syntheses of Arbutin -alpha-glycoside and a Comparison of Their Inhibitory Effects With Those of Alpha-arbutin and Arbutin on Human Tyrosinase. Chem. Pharm. Bull" 2003， 51:798-801)，应用于医药、化妆品等领域对人体更加安全可靠，如图l。因此a-熊果 苷具有潜在的应用前景，研究其合成方法和新的工艺路线具有重要的实用价值。P-熊果苷的化学合成已有大量的报道，如USP0053846等，而a-熊果苷的化学合成 则报道较少，其合成方法主要有化学法和生物法。生物酶法虽然有较高的立体选择性 ((1-熊果苷选择性>90%)，但考虑到菌体的耐受度(BT-112，氢醌48mmol/L),所以大 量制备受到限制，且它们大多实验条件要求高，原料制备复杂，分离困难，产率也不 咼。化学合成法分别用五乙酰基葡萄糖、溴代糖、三氯乙酰亚胺酯等作为糖基给体， 与对苯二酚偶联再经脱保护得到，反应步骤多，试剂价格贵，还要用到贵重金属催化 剂或偶联剂。目前ct-熊果苷的合成主要有如下几种方法1)ZnCl2作为催化剂，以五乙 酰基葡萄糖与氢醌在20mm 5mmHg真空下，120 13(TC反应，得a-熊果苷，产率12。/。； 2)p-TsOH作为催化剂，以葡萄糖和氢醌100'C下直接反应10h，得a-熊果苷，产率11%;3) Lewis酸作为催化剂，以四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯和氢醌反应，得a-熊果苷，产率 66%,与(3-熊果苷较成熟的化学合成对比，a-熊果苷的化学合成主要有如下困难1)芳香环具有吸电性，导致酚类在酸性条件的亲核性较弱，苯环上羟基的供电性 使得酚类的芳环也具有相当的亲核性(图2)，而导致碳苷的生成，因此芳苷较脂肪苷 的生成更为困难；2) 制备C-2位无邻基参与基团的全保护或部分保护化合物通常需要多步反应， 且得率较低。以最广泛应用的2,3，4，6-四苄基葡萄糖为例，从葡萄糖甲苷出发，经苄基 化保护和水解两步，得率40 50%，且C-1羟基还需进一步活化，制备过程繁琐；3) 以四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体，需在-78。C下反应，反应要求苛刻。苄基的脱除需用到Pd/C，反应条件高，大量合成受到限制。综上所述，在化学合成a-熊果苷的过程中涉及到1，2-顺式芳苷的立体选择性形成这一糖化学的基础问题和难点，目前的方法存在各种不足之处。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种a-熊果苷中间体及其立体选择性合成方法。 本专利技术的另一个目的在于提供一种1,2-顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法。实现本专利技术目的的技术解决方案为 一种a-熊果苷中间体，化学结构式为其中Bz为苯甲酰基。一种立体选择性合成上述的a-熊果苷中间体的方法，包括以下步骤(1) 在氮气保护下加入五苯甲酰基葡萄糖给体，对苯二酚受体以及溶剂；(2) 冷却后，在不断搅拌条件下缓慢加入Lewis酸，升至室温；(3) 保温、搅拌反应；(4) 反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的a-熊果苷中间一种1,2-顺式糖苷衍生物，化学结构式为:OR其中R为氢或苯甲酰基及其衍生物；R卜R2、 R3、 R4和Rs分别或者同时为-H、 -OH、 -NH2、 -NHR'、 -NR，R"、 -F、 -Cl、 -Br、烷氧基-OR，、烷基-R，;对于R2， 113和 R4其中之一为-Bu( -N02.或-CH2CN，其中R'和R"分别或者同时为垸基。一种立体选择性合成上述的1,2-顺式糖苷衍生物的方法，包括以下步骤(1) 在反应器中加入五苯甲酰基葡萄糖给体，苯酚衍生物受体以及溶剂；(2) 冷却后，在不断搅拌下缓慢加入Lewis酸，升至室温；(3) 保温、搅拌反应；(4) 反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的a-熊果苷1,2-顺式糖苷衍生物。本专利技术与现有技术相比，其显著优点 (1)五苯甲酰基葡萄糖由一步法合成，糖基给体极其易得，不仅定量反应，转 化率100%，得率超过99%，而且具有良好的化学稳定性，易于长时间室温保存，而现 有文献报道的三氯乙酰亚胺酯，卤代糖等制备步骤多，得率低，而且稳定性差，不宜 储存。其它糖基给体原料，如以最广泛应用的2,3,4,6-四苄基葡萄糖为例，从葡萄糖甲 苷出发，经苄基化保护和水解两步，得率40 50%，且C-l羟基还需进一步活化，制 备过程繁琐。(2)在温和条件下进行反应，无需低温，而文献报道的三氯乙酰亚胺酯要求在一 78。C反应；而本专利技术的合成方法简便易行，制备过程简单，原材料易得，降低了生产 成本。6(3) 糖苷化立体选择性高于现有化学合成方法的文献数据。例如其中对于(X-熊果苷中间体的合成，ot/(3产物之比大于6 (对于a-熊果苷中间体的合成文献a/p产物之比 最高为5.1)。而对于中间体衍生物四苯甲酰基葡萄糖对乙腈基苯苷的a选择性大于 95%。(4) 多羟基酚类化合物无须保护直接参加反应，克服了工艺路线长的弊病，减少合成步骤，降低了生产成本。因此，本专利技术利用五苯甲酰基葡萄糖与糖基受体的反应，立体选择性地合成了a-熊果苷中间体和一系列具有生物活性的芳苷中间体。中间体产品纯度高，为制备a-熊果苷和一系列具有生物活性的芳苷提供了新的技术支持，在合成表面活性剂、化妆品添加剂、食品添加剂、原料药和杀虫剂等领域具有良好的应用前景。下面结合附图对本专利技术作进一步详细描述。附图说明图1是a-和(3-熊果苷的化学结构式。 图2是酚类物质两亲结构示意图。 图3是本专利技术的制备方法的反应过程。具体实施方式结合图3，本专利技术a-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，包括以下步骤 (1)在氮气保护下加入五苯甲酰基葡萄糖给体(化学结构式)，对苯二酚受体以及溶剂；其中，糖基给体五苯甲酰基葡萄糖与受体对苯二酚的摩尔比例为1 : 1.5 4，溶剂的用量是五苯甲酰基葡萄糖的8~20倍；溶剂为二氯甲垸、三氯 甲烷或甲苯。(2) 冷却至-5 5'C后，搅拌下缓慢加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种α－熊果苷中间体，其特征在于化学结构式为： ＊＊＊， 其中Ｂｚ为苯甲酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方韬，丰巍伟，方志杰，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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