抑制VCAM-1表达的化合物与方法技术

本发明专利技术涉及用于抑制ＶＣＡＭ－１表达的方法及组合物这一领域，并且，具体地说是用于治疗由ＶＣＡＭ－１介导的疾病，包括心血管的和炎性的疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于抑制VCAM - 1表达的方法及组合物这一领域，并 且，具体地说，是用于治疗由VCAM-1介导的疾病，包括心血管的和 炎性的疾病。
技术介绍
在工业化国家中，冠心病(CHD)仍然是导致死亡的首要原因。CHD的首要原因是动脉粥样硬化，其特点是脂类沉积于动脉血管壁上，导致 血管通路的狭窄并最终使血管系统石更化。动脉粥样硬化以其主要临床并发症，局部缺血心脏病呈现并表明， 在工业化国家中它仍然是导致死亡的主要原因。现在普遍承认，动脉粥 样硬化开始于动脉内皮的局部损伤，继之是动脉平滑肌细胞从中层向内 膜层增生，并伴随在损伤处脂质的沉积和泡沫细胞的积集。当动脉粥样 硬化斑发展时，它逐渐地堵塞了越来越多的受影响的血管并可以最终导 致局部缺血和梗塞，因此，对需要的患者提供抑制动脉粥样硬化发展的 方法是需要的。心血管疾病已与一些致病因素相关连，这包括高血胆固醇，高血脂， 和VCAM - 1在血管内皮细胞中的表达。 VCAM - 1的表达白细胞向内皮的粘附代表了众多炎症状态中基本的，早期的 一 环， 这包括动脉粥样硬化，自身免疫障碍和细菌及病毒的感染。当内皮细胞 表面上的可诱导的粘附分子受体与免疫细胞上的反受体相互作用时，即 开始了白细胞向内皮的募集。通过选择性地表达特异粘附分子，如血管 细胞粘附分子-1 ( VCAM - 1 )，细胞间粘附分子-1 (ICAM -1),和E-选择蛋白，血管内皮细胞决定募集哪种类型的白细胞(单 核细胞，淋巴细胞，或中性白细胞)。在动脉粥样硬化损伤的最初阶段， 有局域化的内皮VCAM-1的表达和单核白细胞选择性地募集，它们表达整联蛋白反受体VLA-4。因为在单核细胞和淋巴细胞上而不在中性 白细胞上选择性的表达VLA-4，所以在介导单核白细胞的选择性粘附 中，VCAM-1是重要的。随后的白细胞向泡沫状巨噬细胞的转化，导 致合成众多种的炎性细胞因子，生长因子，和化 学吸引剂，以帮 助传播白细胞和血小板的募集，平滑肌细胞的增殖，内皮细胞活化，和 细胞外基质的合成，这是动脉粥样-更化斑成熟的特征。VCAM-1是慢性炎症疾病如译喘，风湿性关节炎和自身免疫性糖 尿病的中介体。例如，已知在哞喘中，VCAM-1和ICAM-1的表达 是增加的。Pilewski， J. M.等。Am, J. Respir. Cell. Mol, Biol 12, 1 - 3 ( 1995 ) 。 Ohkawara Y.，等。Am J. Respir. Cell. Mol， Biol 12， 4 - 12 ( 1995 )。此外，在卵蛋白致敏的大鼠变应性气道反 应模型中，对VCAM - 1和ICAM - 1 (分别是VLA - 4和 LFA -1 )的整联蛋白受体的阻断，抑制了早期和晚期阶段反应。Rabb, 11. A.， 等，Am. J. Respir. Care. Med, 149, 1186 - 119 ( 1994 )。在风 湿病样滑膜的微血管系统中，也有内皮粘附分子的增高的表达，包括 VCAM - 1 。 K'och, A. E. 等，Lob Invest, 64,313 - 322 ( 1991 ); Morales-Ducret， 丄等，Immunol, 149， 1421 - 1431 ( 1992 )。中和 靶向VCAM-1或其反受体-VLA-4的抗体，可以使在能自发地发生 疾病的小鼠模型(NOD小鼠)中延迟糖尿病的发病。Yang. X. D.等， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90， 10494 - 10498 ( 1993 ); Burkly, L. C. 等糖尿病43， 523 - 534 ( 1994) ; Baron， J. L. 等，J. Clin. Invest. 93， 1700- 1708 ( 1994)。 VCAM - 1的单克隆抗体也可以在 异体移植排斥动物模型中有良好效果，这表明对VCAM - 1表达的抑制 剂也可以用于防止移植排斥反应。Oroez, C. G. 等，Immunol. Lett. 32, 7 - 12 ( 1992)。由细胞表达的VCAM- 1可以有细胞膜结合的形式或可溶形式。已 表明可溶形式的VCAM - 1在体外诱导血管内皮细胞的趋化性和在大鼠 角膜中刺激血管应答效应。Koch. A. F.,等，Nature 376, 517 -519 ( 1995 )。可溶性VCAM-1表达的抑制剂在治疗具有强烈生成 血管成份的疾病，包括肿瘤生长和转移中有潜在的治疗价值。Folkman, J. 和Shing, Y.， Biol. Chem. 10931 - 10934 ( 1992)。在培养的人血管内皮细胞中，由脂多糖(LPS)和细胞因子如白细 胞介素-1 (IL - 1 )和肿瘤坏死因子(TNF - 2 )活化后，才表达 VCAM- 1。这些因子不是选择性地活化细胞粘附分子表达的。美国专利No. 5,380,747, Medford,等，指出使用二硫代氨基曱 酸酯类，如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，用于治疗心血管和其它炎症疾病。美国专利No. 5,750,351, (Medford,等)和WO 95/30415专 利，(Emory大学)叙述了其发现多不饱和脂肪酸("PUFAS")和 它们的氢过氧化物("OX-PUFAS")，它们是氧化性修饰低密度脂 蛋白(LDL)的重要成份，可诱导VCAM-1,但不是细胞内粘附分子 -1 (ICAM-1)或在人主动脉内皮细胞中的E-选择蛋白的表达，而 其机理不是通过细胞因子或其它非细胞因子信号介导的。这在VCAM -1介导的免疫应答中是一个重要的并且是以前未知的生物通路上的基 础性的发现。作为非限制性实施例，亚油酸，亚麻酸，亚油基氢过氧化物 (13-HPODE)和花生四烯酸氢过氧化物(15-HPETE)可诱导细胞 表面基因表达VCAM-1但不是ICAM-1或E-选择蛋白。饱和脂肪 酸(例如硬脂酸)和单不饱和脂肪酸(如油酸)并不诱导VCAM - 1 ， ICAM -1或E-选择蛋白的表达。由PUFAs和它们的脂肪酸氢过氧化物诱导的VCAM-1可以用二 硫代氨基曱酸酯类，包括吡咯烷二^^代氨基曱酸盐(PDTC)加以抑制。 这表明诱导是由 一个氧化的信号分子介导的，而且当该分子的氧化被阻 断时(即，氧化并不存在)该诱导^^皮阻断了，被逆转(即，信号分子被 还原)，或当这氧化还原修饰的信号与其调节靶位相互作用被阻断时， 则该诱导被阻断了。长期暴露在高于正常水平的多不饱和脂肪酸或其氧化的对应体的细 胞可以引发非正常的免疫应答，并且对刺激是不成比例的，它导致了疾 病状态。血管内皮细胞对PUFAs和OX-PUFAs的过度致感作用可以 加速例如动脉粥样-硬化斑的形成。基于这些发现，用于治疗由VCAM-1介导的疾病，如动脉粥样硬 化，血管成形术后再狭窄，冠状动脉疾病，心绞痛和小动脉和其它心血 管疾病，以及非心血管系统炎症疾病的方法，叙述于WO 95/30"5中， 它包括除去，降低其浓度，或阻断形成氧化的多不饱和脂肪酸，包括但 不局限于氧化的亚油酸(C18A9'12),亚麻酸(C18A6本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｘ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＣＨ↓［２］或ＮＨ；　　　　间隔基为选自一组包括－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－，－（ＣＨ↓［２］Ｏ）－，－（ＯＣＨ↓［２］）－，－（ＳＣＨ↓［２］）－，－（ＣＨ↓［２］Ｓ－），－（芳基－Ｏ）－，－（Ｏ－芳基）－，－（烷基－Ｏ）－，－（Ｏ－烷基）－；　　　　ｎ是０，１，２，３，４，５，６，７，８，９或１０；　　　　Ｙ是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基硫基，取代或未取代的烷基硫烷基，取代或未取代的烷基亚磺酰基，取代或未取代的烷基亚磺酰基烷基，取代或未取代的烷基磺酰基，取代或未取代的烷基磺酰基烷基，ＮＨ↓［２］，ＮＨＲ，ＮＲ↓［２］，ＳＯ↓［２］－ＯＨ，ＯＣ（Ｏ）Ｒ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２］，ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，ＳＯ↓［２］ＮＨＲ，ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２］；　　　　Ｒ是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，链炔基，取代的链炔基，芳基，取代的芳基，烷基－ＣＯＯＨ，烷基－ＣＯＯ烷基，烷基－ＣＯＯ芳基，杂芳基，取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的Ｒ基团可以连接形成５至７元环。　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为可以有取代的直链，支链或环状烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷芳基或芳烷基；和在Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］基团上的取代基选自一组包括氢，卤素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基和酰氧基；　　　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为任何基团，但它并不影响分子所期望的特性，这样的基团包括Ｈ，卤素，或Ｒ↓［１］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PK索默斯，LK霍恩，CQ蒙，
申请(专利权)人：阿特罗吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]