本发明专利技术涉及新型式（Ⅰ）的多不饱和化合物，其中：Ｒ↓［１］代表Ｒ’↓［１］基、－Ａ－Ｒ’↓［１］基，Ｒ’↓［１］选自－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＣＨＯ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［５］，和Ａ代表Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］亚烷基、亚烯基或亚炔基；Ｒ↓［２］代表：任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；糖苷残基或，脂肪酸残基任选分枝和／或取代的，优选在链端和特别被羟基、乙酰氧或保护的或非保护的氨基取代；－ＯＣ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－生育酚（α、β或γ或δ）基，２≤ｎ≤１０；－Ｒ’↓［２］－Ｏ－Ｒ↓［６］基，其中Ｒ’↓［２］是任选取代的亚芳基，或任选取代的杂亚芳基，和Ｒ↓［６］代表氢原子，线性或分枝的任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］烷基，线性或分枝的任选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］烯基，或线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］炔基，任选取代的生育酚基或类似物，氨基酸残基或糖苷残基。本发明专利技术也涉及组合物，特别是化妆品和／或皮肤病的组合物，所述的组合物含有至少一种式（Ⅰ）的化合物，以及它们作为增白和／或脱斑剂，和使用所述组合物的美容方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及维甲素(retinoids)的新的多不饱和衍生物，其制备方 法、含有它们的组合物及其在化妆品和/或皮肤病学领域中的应用。维甲素衍生物(retinoic derivatives)目前应用于皮肤病学的多个适 应症中，如鱼鳞病或褪色甚至皮肤色素脱落(在维生素A的作用下黑 色素合成减少)。但是，维甲素衍生物的通过局部方法应用包括许多困难，如这些 衍生物缺少在时间上和受光影响的稳定性、由这些衍生物透过角质层 的局部超浓度以及低吸收导致的刺激。后一种不利之处是当沉积于皮 肤时通过脱皮大量消除的物质的高亲脂本质的结果。副作用，包括发红、刺激、消肿和过分的脱皮，限制了维甲素衍 生物对高度诱导(motivated)的病人的应用，因此目的是改进活性成 分的生物有效性和它的吸收，同时避免局部超浓度的有害影响。申请人已经提出过通过使用三元糖基化的络合物以克服这些化合 物的副作用的方法，所述三元糖基化的络合物在两种酶(F 2 791 679) 的作用下释放活性物质。这导致缓慢释放，其防止累积的问题。然而，需要具有更少有问题的副作用的化合物，或其更大的活性 允许它们在更低的浓度下使用以致不想要的效果变得更少有问题的化 合物。申请人已经发现维甲酸(retinoic acid)的新衍生物具有显著的褪 色作用。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>射Ri代表R，！或-A- R，i基，其中R、选自-COOH、 -COOR3、 -CONH2、 -CONHR3、 -CONR3R4、 —CHO、 -CH2OH、 -CH2OR5，和A代表线性或分枝的crc16亚烷基，线性或分枝的c2-c16亚烯基或线性或分枝的C2-d6亚炔基。 R2代表*芳基，任选取代的，或杂芳基，任选取代的，或 糖苷残基(osidicresidue),或，脂肪酸残基，任选分枝和/或取代的，优选在链端和特别被羟基、 乙酰氧基或保护的或非保护的氨基取代， -OC-(CH2)n-CO-生育酚(cu P或y或S)基，2^1^10， '-RVO-R6基，其中R，2是亚芳基，任选取代的，或杂亚芳基， 任选取代的，和R6代表氢原子，线性或分枝的d-Q6烷基，任选取代 的，线性或分枝的C2-d6烯基，任选取代的，或线性或分枝的C2-C16 炔基，任选取代的，生育酚基，任选取代的，或类似物，氨基酸残基 或糖苷残基。R3和R4独立地代表线性或分枝的C,-d6烷基，任选取代的，线性 或分枝的02《16烯基，或线性或分枝的C2-d6炔基，任选取代的。R5代表线性或分枝的C,-C,6垸基，任选取代的，线性或分枝的 C2-C,6烯基，任选取代的，分枝或线性的C2-Cw炔基，任选取代的，或 线性或分枝的C2-C,6酰基，任选取代的，它们的对映异构体或非对映异构体，以及由添加至酸或生理上可 接受的碱而形成的任何盐。药物学上可接受的酸包括，但不限于，下列酸盐酸、氢溴酸、 硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊 二酸、富马酸、马来酸、甲基磺酸、樟脑酸、草酸等。药物学上可接受的碱包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、三 乙基胺、叔丁基胺，等等。不饱和基团的双键通常都具有E构型，但本专利技术也涉及式(I)的 化合物的应用，其中所有的或仅一部分的双键出现Z构型。术语芳基指苯基、萘基或联苯基。术语杂芳基指含有至少一个含有1至5个杂原子的5至11元芳环 的单或双环基团，其中杂原子选自氮、氧或硫。其非限制性的例子包 括下列基团吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrrolyle)、咪唑基、吡唑啉基、喷哚基、苯并咪唑基、氧氮 茂基、噻唑基、异噻唑基。"亚-"是指所述的基团是二价基团，其具有与本专利技术两个最常用的 方面以及特别的、有利的和/或优选方面的碱基相同的定义。术语"任选取代的"芳基、杂芳基和生育酚指这些基团是非取代的 或被一个或多个以下基团取代卤原子或分枝的或线性的(CrC6)烷 基、分枝或线性的(C2-C6)烯基、线性或分枝的(C2-C6)炔基、或线 性或分枝的(CrC16)烷氧基、羟基线性或分枝的(C3-C18)三垸基甲 硅烷基、巯基、硫代院基、氰基、氨基(任选被一个或两个线性或分 枝的(CrC6)烷基取代)、氮氧基、羧基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基 羰基(任选被一个或两个线性或分枝的(CrC6)垸基取代)和氨甲酰 基，其可以理解为杂芳基也可以被氧(oxo)基取代。术语"任选取代的"烷基、烯基、炔基是指这些基团是非取代的或 被一个或多个以下基团取代卤原子或线性或分枝的(Crd6)烷氧基， 羟基、巯基、硫代垸基、氰基、氨基(任选被一个或两个线性或分枝 的(CrC6)烷基取代)、硝基、羧基、甲酰基、垸氧基羰基、氨基羰基 (任选被一个或两个线性或分枝的(CrC6)烷基取代)和氨甲酰基。术语氨基酸残基指天然的a-氨基酸的残基如Ala、 Arg、 Asn、 Asp、 Cys、 Gln、 Glu、 Gly、 His、 Ile、 Leu、 Lys、 Met、 Phe、 Pro、 Ser、 Thr， Trp、 Tyr和Val，或非天然的氨基酸残基，如卩-丙氨酸、烯丙基甘氨酸术语糖苷残基指对应于糖(或碳水化合物)衍生物，如葡萄糖、 麦芽糖、果糖、甘露糖、岩藻糖、鼠李糖的基团，可以理解成在这些 残基中， 一个或多个羟基可以被通常用作这种目的的基团保护，如苄 基、乙酰基或苯甲酰基。术语脂肪酸残基指对应于线性或分枝的具有4至30个碳原子的脂 肪酸的基团。这种基团可以源自基本的脂肪酸或非基本的脂肪酸。以 下是酸残基的例子丁酸、缬草酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸(arachinic)、豆油酸、油酸、亚油 酸、亚麻酸、花生四烯酸、壬二酸、硫辛酸。这些残基可以是非取代的或被以下一个或多个基团取代卤原子 或线性或分枝的(Q-d6)垸氧基、羟基任选酯化的(优选乙酰化的)或巯基、硫代烷基、氰基、保护或非保护的氨基(任选被一个或两个线性或分枝的d-C6垸基取代)、硝基、羧基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基(任选被一个或两个线性或分枝的CrC6烷基取代)或氨甲酰 基。生育酚基可以衍生自所有种类的生育酚(X、 P、 Y或5。 假设这些残基的手性，异头碳构型可以是变化比例的cu P或(x-p的混合物。在本专利技术的范围内，优选的芳基是苯基。本专利技术的式(I)的化合物中的烷基优选为线性或分枝的(crc6)烷基。它们特别地可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、己基。本专利技术的式(I)的化合物中的烯基有利地是线性或分枝的(c2-c6) 烯基，例如烯丙基或乙烯基。本专利技术的式(I)的化合物中的炔基有利地是线性或分枝的(c2-c6)炔基，例如烷炔基(alcyn)、丙炔基(propyn)、 丁炔基(butyn)。在式(I)的化合物中，&基有利地代表选自以下的R't基-COOH、-COOR3、 -CHO、 -CH2OH、 —CH2OR5，其中R3和R5如以前所定义。 根据本专利技术另一个有利的特征，A代表通式(I)的化本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］代表Ｒ’↓［１］或－Ａ－Ｒ’↓［１］基，其中Ｒ’↓［１］选自－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＣＨＯ、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［５］，和Ａ代表线性或分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］亚烷基，线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］亚烯基或线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］亚炔基， Ｒ↓［２］代表： .芳基，任选取代的，或杂芳基，任选取代的，或 .糖苷残基，或 .脂肪酸残基，任选分枝和／或取代的，优选在链端和特别被羟基、乙酰氧或保护的或非保护的氨基取代， .－ＯＣ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－生育酚（α、β或γ或δ）基，２≤ｎ≤１０， .－Ｒ’↓［２］－Ｏ－Ｒ↓［６］基，其中Ｒ’↓［２］是亚芳基，任选取代的，或杂亚芳基，任选取代的，和Ｒ↓［６］代表氢原子，线性或分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］烷基，任选取代的，线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］烯基，任选取代的，或线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］炔基，任选取代的，生育酚基，任选取代的，或类似物，氨基酸残基或糖苷残基， Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地代表线性或分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］烷基，任选取代的，线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］烯基，或线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］炔基，任选取代的， Ｒ↓［５］代表线性或分枝的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］烷基，任选取代的，线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］烯基，任选取代的，分枝或线性的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］炔基，任选取代的，或线性或分枝的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１６］酰基，任选取代的， 它们的对映异构体或非对映异构体，以及由添加至酸或生理上可接受的碱而形成的任何盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P博尔达，R塔鲁，JH索拉特，O佐尔格，JL布拉耶尔，N弗里松，
申请(专利权)人：皮埃尔法布尔皮肤化妆品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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