本发明专利技术提供一类雄激素受体靶向活性剂（ＡＲＴＡ）的代谢物。所述ＳＡＲＭ化合物及其代谢物单独或作为组合物用于ａ）男性避孕；ｂ）治疗多种激素相关病症，例如与年老男性雄激素减少（ＡＤＡＭ）有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；ｃ）治疗与女性雄激素减少（ＡＤＩＦ）有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；ｄ）治疗和／或预防急性和／或慢性肌肉消瘦症；ｅ）预防和／或治疗干眼症；ｆ）口服雄激素替代治疗；ｇ）降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；和／或ｈ）诱导癌细胞凋亡。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的雄激素受体靶向活性剂(ARTA)的代谢物，所述雄激素受体靶向活性剂是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。所述SARM化合物及其代谢物用于a)男性避孕；b)治疗多种激素相关病症，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位症、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f)口服雄激素替代治疗；g)降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
技术介绍
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源雄激素活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性性激素。雄性激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生，或者可以在实验室合成的类固醇。雄性激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的发育和维持、前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血清中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化成DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介质的作用(Zhou等，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于AR参与男性性发育和功能，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶。世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印、宗教牵连，而最确定的是重大的健康影响。当主题集中在男性避孕时，这一情形只是更为加剧。尽管有适宜的避孕器具，但历史上，社会还是期望妇女担负起避孕决定和其后果的责任。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的压力。妇女有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂时化学器具如杀精子剂。妇女还具有受她们支配的更持久的选择，如包括IUD和宫颈帽在内的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持久的化学治疗。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。不过，由于降低性敏感度、中断性自发性以及因破裂或不正确的使用而引起妊娠的明显可能性，所以许多男子不赞成使用避孕套。输精管切除术也未得到赞成。如果男子有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男子对避孕承担更多责任的可能性。在此方面，给予男性性类固醇(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的希望，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的联合性质(Steinbefeer等，″Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive，Fertility andSterility 281320-28(1977))。长期给予高剂量睾酮完全消除精子产生(无精子)或使精子减少至极低水平(精子减少)。对于产生不育所需的精子发生抑制的程度并不确切知道。然而，世界卫生组织的新近报告表明，每周肌内注射睾酮庚酸酯在98％的接受治疗的男子中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods and Regulation of MaleFertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 65821-29(1996))。已经开发出肌内注射后更慢地被吸收并因此导致更强的促雄性征作用的各种睾酮酯。在这些酯中，睾酮庚酸酯应用最为广泛。虽然睾酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in NormalMenExperience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility and Sterility 65626-36(1996))。结合AR并作为雄激素起作用的类固醇配体(例如睾酮庚酸酯)或作为抗雄激素起作用的类固醇配体(例如醋酸环丙孕酮)已知多年，并在临床上使用(Wu 1988)。尽管非甾族抗雄激素在临床上用于激素依赖性前列腺癌，但是，尚没有非甾族雄激素类的报道。因此，对用于男性避孕和激素替代治疗的雄激素类的研究主要集中在甾族化合物上。在美国，前列腺癌是男性中最常发生的癌症之一，每年诊断出数十万新病例。不幸的是，新诊断的前列腺癌病例中有60％以上发现是病理上晚期的，无法治愈且预后不佳。解决这一问题的一个途径是通过筛选程序早期发现前列腺癌，从而减少晚期前列腺癌患者的数目。然而，另一方法是开发药物来预防前列腺癌。50岁以上的男性中有1/3患有潜在形式的前列腺癌，其可能会被激活成威胁生命的临床前列腺癌形式。在50年代到90年代间，潜在前列腺肿瘤的发生频率每十年都显著增加，50年代为5.3-14％，而90年代为40-80％。患有潜在前列腺癌的人的数目在所有文化、人种群和种族间相同，然而临床攻击性癌症的发生频率显著不同。这表明环境因素可能在激活潜在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治疗和预防策略的开发可能对前列腺癌的防治具有最大的整体医学和经济意义。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织劣化，结果骨脆性增加并容易骨折。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选择性雄激素受体调节剂（ＳＡＲＭ）化合物的代谢物，其中所述ＳＡＲＭ由式Ⅰ的结构代表： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｇ是Ｏ或Ｓ； Ｘ是Ｏ； Ｔ是ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］或ＮＨＣＯＲ； Ｚ是ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ或ＣＯＮＨＲ； Ｙ是氢、烷基、羟基－烷基或烷基醛、ＣＦ↓［３］、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）↓［３］或Ｓｎ（Ｒ）↓［３］； Ｒ是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］、芳基、苯基、卤素、烯基或ＯＨ； Ｒ↓［１］是ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］；且 Ａ是或 ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］独立地是氢、卤素、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＦ↓［３］、乙酰氨基或三氟乙酰氨基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯T多尔顿，杜安D米勒，尹冬华，何雅丽，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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