茚衍生物的制备方法及其制备中间体技术

本发明专利技术提供能够作为用作药物的维生素Ｄ↓［２］衍生物帕立骨化醇的合成用中间体可利用的茚衍生物，该茚衍生物可通过如下方法高效地获得：将２５－羟基维生素Ｄ↓［２］等维生素Ｄ↓［２］衍生物在例如甲醇、乙醇等适当的溶剂中使用高锰酸钾、高碘酸钠等作为氧化剂进行２步氧化反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为用作药物的维生素D2衍生物帕立骨化醇 (Paricalcitol)衍生物的制备中间体(相关申请的相互参照本申请主张2006年3月15日提出申请的日本专利申请2006-70248 号的优先权，其所有内容作为公开内容被引用在本申请中。
技术介绍
帕立骨化醇是式(A)所表示的维生素D2衍生物，作为显示恶性细 胞的分化诱导活性的化合物被发现(参照专利文献1),广泛地作为慢 性肾衰患者的曱状腺功能亢进症治疗药使用。作为含有帕立骨化醇的 19-醇型的维生素D衍生物的制备方法，已知有以25-羟基维生素D类作 为起始原料的方法(参照日本特表平3-505330号公报或其英文同族的 WO90/10620,其所有内容作为公开内容被引用在本申请中)，但作为 更高效的方法，已知有使茚衍生物和氧化膦反应而获得维生素D2衍生 物的方法(参照日本特开平5-221960号公报或其英文同族的美国专利 5281731号公报、美国专利5391755号公报，其所有内容作为公开内容 ^L引用在本申请中)。但是，上述方法中使用的茚衍生物，已知有很多种制备方法(参照 美国专利4804502号公才艮、J. Org. Chem. 51, 3098( 1986) 、 J. Org. Chem. 51, 1264( 1986 )、 J. Chem. Soc. Perkin Tmns. 1, 834( 1978 )、 J. Org, Chem. 48, 1414 ( 1983 ) 、 J. Org. Chem. 51, 1269 ( 1986),这些文献的所有内 容作为公开内容被引用在本申请中)，但其中任何一种制备方法都是利 用臭氧分解等化学方法将维生素D2的7、 8位和22、 23位的双键切断， 然后切断侧链，并对这样得到的茚衍生物导入另外通过多步合成而得到 的25位被羟基化的维生素D2侧链(23位以后)的方法，或者是通过非 常多的步骤对侧链被切断的茚衍生物重新进行25位羟基化的方法，任何一种方法都不能满意。 <formula>formula see original document page 0</formula>本专利技术提供特别是能够用作帕立骨化醇的合成中间体的式(III) (式(III)中，Ri是氢原子或羟基的保护基团)以及作为其中一个实施备中间体。<formula>formula see original document page 0</formula>
技术实现思路
为了实现上述目的，本专利技术人等进行了深入研究，结果发现，通过 在适当的溶剂中对25-羟基维生素D2进行2步的氧化反应，可以高效地 制备上述式(III)表示的茚衍生物。本专利技术就是基于这样的发现而完成 的。因此，按照本专利技术，提供下面的专利技术~。 式(III)表示的茚衍生物的制备方法， 式(III)中，Ri是氬原子或羟基的保护基团， 该制备方法包括将式(V)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤, 式(V)中，Xi和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R!和R2 独立地为氢原子或羟基的保护基团。上述所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。上述或所述的制备方法，其中，R!和R2表示的羟基的保护 基团是甲硅烷基、烷氧基曱基、芳烷氧基甲基或酰基。上述或所述的制备方法，其中，Rr和R2表示的羟基的保护 基团是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧甲基、千氧甲基或乙酰 基。上述或所述的制备方法，其中，式(V)表示的维生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D: <formula>formula see original document page 0</formula>上述-中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的维 生素D2衍生物是式(IV)表示的维生素D2衍生物， 式(IV)中，R^和R2与式(V)中的定义相同。<formula>formula see original document page 0</formula>上述所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。上述所述的制备方法，其中，式(II)表示的7,8,25-三羟基维 生素D2是将式(I)表示的25-羟基维生素D2氧化而制备的。<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 12</formula>式(V)表示的维生素D2衍生物的制备方法, 式(V)中，Xi和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，R^和R: 独立地为氢原子或羟基的保护基团，该制备方法包括将式(IV)表示的维生素D2衍生物氧化的步骤， <formula>formula see original document page 12</formula>式(IV)中，R4和R2与式(V)中的定义相同。上述所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2衍生 物的氧化是在溶剂中使用氧化剂进行的。上述或所述的制备方法，其中，Ri和R2表示的羟基的保 护基团是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基曱基或酰基。上述或所述的制备方法，其中，R^和R2表示的羟基的保 护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、曱氧甲基、苄氧曱基或乙 酰基。上述~中任一项所述的制备方法，其中，式(V)表示的 维生素D2衍生物是式(II)表示的7,8,25-三羟基维生素D2;式(IV) 表示的维生素D2衍生物是式(I)表示的25-羟基维生素02。<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula>式(V)表示的维生素D2衍生物,<formula>formula see original document page 14</formula>式(V)中，X!和X2均为羟基或者两者一起形成环氧基，&和112 独立地为氢原子或羟基的保护基团。上述所述的衍生物，其中，Ri和R2表示的羟基的保护基团 是甲硅烷基、烷氧基甲基、芳烷氧基甲基或酰基。上述所述的衍生物，其中，R!和R2表示的羟基的保护基团 是三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、甲氧曱基、千氧曱基或乙酰基。上述所述的衍生物，其中，R^和R2是氢原子。上述所述的衍生物，其中，Xi和X2均为羟基，R^和R2均 为氢原子。式(III)表示的茚衍生物的制备方法， <formula>formula see original document page 15</formula>式(IV)中，R!和R2独立地为氢原子或羟基的保护基团。上述所述的制备方法，其中，式(IV)表示的维生素D2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅲ）表示的茚衍生物的制备方法，　＊＊＊　（Ⅲ）　式（Ⅲ）中，Ｒ↓［１］是氢原子或羟基的保护基团，　该制备方法包括将式（Ⅴ）表示的维生素Ｄ↓［２］衍生物氧化的步骤，　＊＊＊　（Ⅴ）　式（Ⅴ）中，Ｘ↓［１］ 和Ｘ↓［２］均为羟基或者两者一起形成环氧基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为氢原子或羟基的保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丰田麻子，永井叶月，
申请(专利权)人：美露香株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]