含磷的３－羟基－３－甲戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，新的中间体及方法技术

本发明专利技术提供可用作胆固醇生物合成抑制剂并因而可用作降血胆固醇剂的化合物，这些化合物具有如下结构：其中Ｒ为ＯＨ、或其盐或低级烷氧基；Ｒ＋［Ｘ］为Ｈ或烷基；Ｘ为－ＣＨ－［２］－、－ＣＨ－［２］－ＣＨ－［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ＝Ｃ－、－ＣＨ－［２］ＣＨ－［２］ＣＨ－［２］－或－ＣＨ－［２］Ｏ－（其中Ｏ与Ｚ相连）；Ｚ为一个疏水结合基团。本发明专利技术还提供用于制备上述化合物的新的中间体、含有这类化合物的药用组合物及用这类化合物抑制胆固醇生物合成的方法。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的含磷化合物，该化合物抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，因而可用来抑制胆固醇的生物合成;本专利技术涉及含有这类化合物的降血胆固醇组合物;涉及这类化合物的制备过程中形成的新的中间体;涉及用于此目的的这类化合物的使用方法。F.M.Singer等人〔Proc.Soc.Exper.Biol.Med.，102，370(1959)〕和F.H.Hulcher〔Arch.Biochem.Biophys.，146，422(1971)〕公开了某些甲羟戊酸衍生物可抑制胆固醇的生物合成。Endo等人在4，049，495号、4，137，322号和3，983，140号美国专利中，公开了一种具有抑制胆固醇生物合成的活性的发酵产物。该产物称为压缩素(compactin)，据报导〔Brown等人，J.Chem.Soc.PerkinI.1165(1976)〕，它具有复杂的甲羟戊酸内酯结构。英国专利1，586，152公开了一组具有下式的合成化合物 其中，E代表一个直接键、一个C1-3亚烷基桥或一个1，2-亚乙烯基桥，各种R代表各种取代基。该英国专利所报导的化合物的活性低于压缩素活性的1%。授与Willard等人的4，375，475号美国专利公开了具有如下结构的降血胆固醇和降血脂化合物 其中A为H或甲基;E为一个直接键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-;R1、R2和R3分别选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、被卤素、C1-4烷氧基、C2-8链烷酰氧基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的苯基、以及OR4，其中R4为H、C2-8链烷酰基、苯甲酰基、苯基、卤代苯基、苯基C1-3烷基、C1-9烷基、肉桂基、C1-4卤代烷基、烯丙基、环烷基-C1-3-烷基、金刚烷基-C1-3-烷基、或取代的苯基C1-3-烷基，其中的取代基都选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基;此专利还公开了由水解打开内酯环而生成的相应的二羟基酸，该酸的药物可接受的盐，以及该二羟基酸的C1-3烷基酯，苯基、二甲氨基或乙酰氨基取代的C1-3-烷基酯;此专利还公开了所有那些在上式所示的反式外消旋物的四氢呋喃部分中具有4R构型的对映体化合物。以SandozAG的名义提交的WO84/02131(PCT/EP83/00308)(根据1982年11月22日提交的申请号为443，668的美国专利申请，和1983年11月4日提交的申请号为548，850的美国专利申请)，公开了具有如下结构的甲羟戊酸内酯的杂环类似物及其衍生物，它可以游离酸形式、或生理上可水解并可接受的酯或δ内酯的形式、或盐的形式存在 其中，R和Ro之一为 ，另一个为伯或仲C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基(CH2)m，其中，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基(叔丁氧基除外)、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R5a为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，m为1、2或3，条件是，当R4为氢时，R5和R5a都必须为氢，当R5为氢时，R5a必须为氢，R4和R5至多有一个为三氟甲基，R4和R5至多有一个为苯氧基，R4和R5至多有一个为苄氧基，R2为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基(叔丁氧基除外)、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R3为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，条件是，当R2为氢时，R3必须是氢，R2和R3至多有一个为三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基。X为-(CH2)n-或-CH＝CH-(n＝0，1，2或3)，Z为 Ⅱ其中，R6为氢或C1-3烷基。GB2162-179-A公开了甲羟戊酸内酯的萘基类似物，该类似物可用作胆固醇生物合成抑制剂，并具有如下结构 其中R1＝1-3C烷基;Z为结构式为Z1或Z2的基团 R7＝H、一个可水解的酯基或一个阳离子。164-698-A号欧洲专利公开了一些可用作抗血胆固醇增高剂的内酯的制备方法，即，用一种有机磺酰卤R5SO2X处理一种酰胺，然后除去保护基团Pr 其中X＝卤素;Pr＝一个甲醇(羟基)保护基团;R1＝H或CH3;R3，R4＝H，1-3C烷基或苯基-(1-3C烷基)，该苯基也可被1-3C烷基、1-3C烷氧基或卤素取代;R2＝一个式(A)或(B)的基团 R6＝H或OH;R＝H或CH3;a，b，c，d也可以为双键;R7＝苯基或苄氧基，两种情况下苯环也可被1-3C烷基或卤素取代;R8，R9＝1-3C烷基或卤素;R5＝1-3C烷基、苯基或一或二(1-3C烷基)苯基。Anderson，PaulLeroy，Ger.Offen.DE3，525，256公开了甲羟戊酸内酯的萘基类似物，其结构如下 其中R1为烷基，Z＝Q，Q1;R7＝H，或一个可水解的酯基，该类似物可用作胆固醇生物合成抑制剂并可用于治疗动脉粥样硬化。以SandozAG的名义提交的WO8402-903(根据1983年1月24日提交的、申请号为460，600的美国专利申请)公开了可用作降血脂蛋白剂的甲羟戊酸内酯类似物，它具有如下结构 其中两个Ro基团共同形成一个如下式的自由基 其中R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基(叔丁氧基除外)、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R3为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，条件是，R2和R3至多有一个是三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基，R1为氢、C1-6烷基、氟、氯或苄氧基，R4为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基(叔丁氧基除外)、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R5a为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，条件是，R4和R5至多有一个是三氟甲基，R4和R5至多有一个是苯氧基，R4和R5至多有一个是苄氧基，X为 其中，n为0、1、2或3，两个q都为0或一个为0而另一个为1，Z为 其中R6为氢或C1-3烷基，一般附加条件为，-X-Z和被R4取代的苯基彼此处于邻位;该类似物以游离酸的形式存在，或以其生理上可水解并可接受的酯或δ内酯的形式存在，或以盐的形式存在。授与Wareing(转让给Sandoz)的4，613，610号美国专利公开了一系列具有如下结构的7-吡唑基-3，5-二氢庚-6-烯酸HMG-CoA还原酶抑制剂 其中，R1为不含不对称碳原子的C1-6烷基，R2和R5分别为氢、C1-3烷基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-3烷氧基、正丁氧基、异丁氧基、三氟甲基、氟、氯、苯基、苯氧基或苄氧基，R3和R6分别为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、苯氧基或苄氧基，R4和R7分别为氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氟或氯，附加条件为，R2和R3至多有一个是三氟甲基，R2和R3至多有一个是苯氧基，R2和R3至多有一个是苄氧基，R5和R6至多有一个是三氟甲基，R5和R6至多有一个为苯氧基，R5和R6至多有一个是苄氧基，X为-(CH2)m-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有下式的化合物的方法，＊＊＊其中Ｒ为ＯＨ或低级烷氧基；Ｘ为ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－或－ＣＨ↓［２］Ｏ－（其中Ｏ与Ｚ相连）；Ｚ为一 个疏水结合基团，Ｒ↑［ｘ］为氢或低级烷基，该化合物可以游离酸的形式存在，或以生理上可水解并可接受的酯的形式存在，或以盐的形式存在，（Ａ）其中的Ｘ为－ＣＨ＝ＣＨ一时，该方法包括，使具有下式的乙炔次膦酸酯进行甲硅烷基醚裂解，烷基＊＊ ＊烷基形成具有下式的二酯，烷基＊＊＊烷基如果需要，将该二酯转变为具有下式的单酯、烷基＊＊＊具有下式的碱式盐、烷基＊＊＊具有下式的二代盐、＊＊＊或具有下式的二酸；＊＊＊（Ｂ）其中的Ｘ为－ＣＨ＝ＣＨ－ （顺）时，该方法包括，使具有下式的乙炔次膦酸脂还原，烷基＊＊＊烷基形成具有下式的甲硅烷基醚，烷基＊＊＊烷基使此甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，形成具有下式的二酯，烷基＊＊＊烷基，如果需要，将该二酯转变成具有下式的单酯、 　烷基＊＊＊，具有下式的碱式盐、烷基＊＊＊，具有下式的酸、＊＊＊或具有下式的二代盐；＊＊＊（Ｃ）其中的Ｘ为－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－时，该方法包括，使具有下式的甲硅烷基醚还原，烷基＊＊＊烷基形成具有下 式的甲硅烷基醚，烷基＊＊＊烷基使此甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，形成具有下式的二酯，烷基＊＊＊烷基如果需要，将该二酯转变成具有下式的碱式盐、烷基＊＊＊具有下式的酸、烷基＊＊＊，具有下式的二代盐、＊＊＊　或 具有下式的二酸；＊＊＊；（Ｄ）其中的Ｘ为－ＣＨ＝ＣＨ－（反）时，该方法包括，使具有下式的甲硅烷基醚进行甲硅烷基醚裂解，烷基＊＊＊烷基形成具有下式的羟基二酯，烷基＊＊＊烷基如果需要，将此羟基二酯转变成具有下式的碱式盐、 烷基＊＊＊具有下式的酸、烷基＊＊＊，具有下式的二代盐、＊＊＊或相应的具有下式的二酸；＊＊＊；（Ｅ）其中的Ｘ为－ＣＨ＝ＣＨ－（反）时，该方法包括，使具有下式的膦酰氯烷基＊＊＊与乙酰乙酸烷基酯二价阴离子缩 合，形成具有下式的酮膦酸酯，烷基＊＊＊烷基使此酮膦酸酯还原，形成具有下式的次膦酸二酯，烷基＊＊＊烷基，如果需要，将该二酯转变成...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德史蒂文卡拉纽斯基，迈克尔克里斯托弗巴迪亚，史各特阿当斯比勒，艾力克迈克尔戈登，迈克尔约瑟夫索菲亚，
申请(专利权)人：ER斯奎布父子公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]