吡唑并嘧啶二膦酸酯化合物在制备治疗炎症的药物中的应用制造技术

对治疗炎症有用的化合物，其结构如下面式１和式２所示，式中Ｘ是Ｏ或Ｓ，各个Ｒ的定义如说明书中所述。这些化合物可用作抗炎和抗关节炎药剂而不会掏前列腺素的合成。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作抗炎和抗关节炎药剂的吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯类，酸类及其医药上可接受的盐类。与其它抗炎药剂不同，本专利技术的化合物不是前列腺素合成酶抑制剂。一般来说，前列腺素合成酶的活性是受非甾族抗炎剂所抑制的，这些药剂的许多作用，包括付作用都是起因于这种前列腺合成酶的抑制。本主题化合物还具有抗炎效应而又不会抑制前列腺素的产生。这是个优点，因为众所周知，在高浓度下前列腺素被认为是抗炎的。本主题化合物还可用来治疗关节炎及有关症状，如炎症，防止骨质增生和变形。美国专利4，746，654披露了用作抗炎药剂的二膦酸酯。澳大利亚专利中申请A-51534/85披露了用于治疗钙和磷代谢失调症和关节炎的二膦酸酯。美国专利3，683，080披露了用于抑制动物组织中磷酸钙的不规则沉积和移动的多膦酸酯，尤其是二膦酸酯。DE3，719，513-A(Derwent 89-000580/01)披露了用于治疗钙代谢失调症的二膦酸衍生物。关于通式1化合物，5，7-二甲基吡唑并嘧啶类的烷基化已于1988年6月9日美国化学协会春季会议上公开，PD7244-88-021。Yamanouchi已公布了咪唑并吡啶和咪唑并咪唑(EP354-806A2，1990年2月14日)。Boehrinder Mannheim的DE 3626-058A1披露了键合到二膦酸酯的杂芳族二膦酸酯。一方面，本专利技术包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)的二膦酸酯类、酸类及其医药上可接受的盐类，它们的结构可表示为 式中X是O或S;R1独立地选自下列基团H，C1-C6烷基，CH2-苯基，苯基(任意地可被1至5个NO2、卤素或C1-C4烷基取代)，或者同一个P上的两个OR1与CH2-CH2，CH2-CH2-CH2，或CH2-C(CH3)2-CH2合在一起形成具有一个P，2个O和2个或3个碳原子的杂环。R2是氢，C1-C6烷基，苯甲酰氧基，苯甲氧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，C3-C7环烷基、苯基(任意地可被1或2个苯基，或1至5个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，2-，4-或5-嘧啶基(任意地可被1或2个苯基，或1至3个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基，或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1或2个苯基，或1至4个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1或2个苯基、或1至7个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代);R3是H，CN，CO2R1，COR2，CON(R5)2，卤素，NO2，CN，CF3，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基;R5是H，C1-C6烷基或C3-C7环烷基;R6是H，卤素，或C1-C6烷基;R10是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基(任意地可被1个或2个苯基，或1至5个卤素，NO2，CN，CF3，C1-C10烷基，C3-C7环烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代);R11是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，烯丙基，CH2-苯基，或苯基(任意地可被1至5个NO2，卤素，或C1-C4烷基取代);R12是H，C1-C6烷基，卤素，NO2;R13是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或苯基(任意地可被1至2个苯基，或1至5个卤素，NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，2-，3-或4-吡啶基(任意地可被1至2个苯基，或1至4个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代)，1-或2-萘基(任意地可被1至2个苯基，或1至7个卤素、NO2、CN、CF3、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷硫基取代)，或者，R12和R13形成一个具有4至7个碳、1至3个氮、0至2个氧和0至2个硫原子的4至7元环。另一方面，本专利技术包括在人体和低等动物中使用这些化合物作为以磷酸盐和钙代谢失调为特征的各种疾病的安全和有效的治疗，也作为炎症的治疗。这些疾病包括骨质疏松，佩吉特氏病，牙周病，风湿性关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，软组织矿化作用失调，关节强硬性脊椎炎，动脉粥样硬化，多种骨髓瘤，迁移性骨病和二尖瓣膜钙化，这些化合物不会抑制花生四烯酸的环氧合酶或脂肪氧合酶的代谢作用，因此构成治疗炎症的方法。治疗炎症的方法包括给需要这种治疗的动物中施用有效量的式1或式2的抗炎药。施用的方法包括口服、肌内、静脉内、经皮的、关节内、皮下或腹膜内引入，有效量是指能使炎症或关节的症状，如疼痛和不适复苏或减退，或者受影响区域的活动性增加的量。典型的剂量是每次0.001毫克至1.0克，由具体施用方式、用法及服用频率决定。本专利技术包括吡唑并嘧啶(式1)和嘧啶基(式2)二膦酸酯类、酸类、及医药上可接受的盐类，它们的结构可用式1表示。这些化合物特别用来治疗关节炎及其有关症状，如炎症和骨质增生或变形，下面进一步限定式1和式2中的各种可变的符号。各种含烃部分的碳含量由标明该部分最小和最大碳原子数目的词头表明，即词头Ci-Cj表示碳原子数为“i”至“j”，包括i，j，由此，C1-C3烷基指的是1-3个碳原子的烷基，或甲基，乙基，丙基和异丙基。按上述规定，C1-C6烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和它们的异构形式。C3-C7环烷基是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和它们的异构形式。卤素一词包括氟、氯、溴、碘。C1-C8烷硫基是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基和它们的异构形式。C1-C8烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它们的异构形式。医药上可接受的盐是指用于引入本专利技术化合物的盐类，包括钠盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐.酒石酸盐、柠檬酸盐等，这些盐类可以呈水合形式。实例1-13说明了用作抗炎和抗关节炎的吡唑并嘧啶二膦酸酯类、酸类和各种衍生物(式1)的制备方法。一般的吡唑并嘧啶杂环结构可用本
中众所周知的方法制备，例如，下列文献叙述了吡唑并嘧啶的合成M.H.Elnagdi，G.E.H.Elgemeie.和M.R.H.ElmoghayarAdvances in Heterocyclic Chemistry(杂环化学进展)，卷41，第319页M.R.H.Elmoghayer等人Pyrimidine Derivatives andRelated Compounds(嘧啶衍生物及有关化合物)，Arch.Pharm.(Weinheim)，316，第697-702页(1983);T.Novinson等人3-Substituted 5，7-DimethylpyrazoloPyrimidines(3-取代5，7-二甲基吡唑并嘧啶)，J.Med.Chem.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１或式２的化合物或其医药上可接受的盐类，＊＊＊式１＊＊＊式２式中Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］独立地选自下列基团：Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，ＣＨ↓［２］－苯基，苯基（任意地可被１至５个ＮＯ↓［２］、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代），或者同一个Ｐ上的两个ＯＲ↓［１］与ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］，或ＣＨ↓［２］－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＨ↓［２］合在一起形成具有一个Ｐ，２个Ｏ和２个或３个碳原子的杂环。Ｒ↓［２］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，苯甲酰氧基，苯甲氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基，苯氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基（任意地可被１或２个苯基，或１至５个卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基取代），２－４，－或５－嘧啶基（任意地可被１或２个苯基）或１至３个卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基取代），２－，３－或４－吡啶基（任意地可被１或２个苯基，或１至４个卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷硫基取代），１－或２－萘基（任意地可被１或２个苯基、或１至７个卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基取代）；Ｒ↓［３］是Ｈ，ＣＮ，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１］，ＣＯＲ↓［２］，ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）↓［２］，卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，或苯基；Ｒ↓［５］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；Ｒ↓［６］是Ｈ，卤素，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；Ｒ↓［１０］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，或苯基（任意地可被１个或２个苯基，或１至５个卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA纽金特，ST施拉赫特，
申请(专利权)人：法马西亚及厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]