螯合物和其制备方法技术

描述了具有式Ｉ的萘花青螯合物：它包含作为中心原子Ｍ的铝，镓，铟，锡，钌或最好是锗，并且其中的其余符号的定义与权利要求１中的相同。除其它用途外，这种螯合物可被用于肿瘤的光致荧光化学治疗。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含酞菁化合物作为配合物模型的螯合物，以及某些由元素周期表中原子序数为31至50的第Ⅲ和第Ⅳ主族元素以及铝或钌作为中心原子的有机衍生物，包含这些配合物的药物组合物，它们的制备方法以及把它们用作药剂，在器官外纯化血液以及用于诊断的目的。有一些酞菁配合物是已知的，此外，在光致荧光化学治疗中用锌-酞菁来治疗肿瘤也已经被描述过(参见J.D.Spikes，Photochem.Photobiol.43，691(1986))。例如，以水溶液悬浮液的形式给小鼠或大鼠经腹膜内施用锌-酞菁并用高能量的光，最好是用定向的可见光(激光)照射实验动物中事先产生的癌。在光致荧光化学治疗中，配合物在机体内的停留时间具有决定性的重要性，因为在治疗过程中患者大多对光极为敏感并因此必须特别避免暴露于太阳光下。为此也必需找到这样的化合物，它应尽可能选择性地集中于肿瘤组织中而同时在机体的健康部分则应当具有尽可能低的浓度。在人类的治疗过程中采用这种施药方式也起着一定的作用。经腹膜内施药一般是成问题的，因为腹腔的穿刺会引起痛苦，同时要求医生具有高度的技巧。因此需要有新的配合物，它们从施药方式，对肿瘤的选择性和/或在机体内的停留时间等方面来看都应比已知的络合物具有优越性。本专利技术特别涉及式Ⅰ的螯合物 其中M是周期表中原子序数为31至50的第Ⅲ或第Ⅳ主族元素，铝或钌，R1是具有下式Ⅱ的基团 其中m值为0或1，n值为0至200的整数，R5和R6可彼此独立地是低级烷基或未取代的或取代的苯基，R7是含有多至20个碳原子的烷硫基，多至20个碳原子的烷酰氧基，4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-苯氧基，胆甾烷-3-基-氧基，胆甾氧基，或在它的脂肪基部分含有多至24个碳原子的未取代的或被胆甾烷-3-基氧基或胆甾氧基取代的脂肪烃氧基，或者当m值是1並且n值是0时，R7是具有6至24个碳原子的脂肪烃基，或未被取代或取代的苯基，或一个具有下式Ⅲ的基团 其中X是具有多至23个碳原子的两价脂肪烃基，Y是氧或-NH-基，R8是胆甾基，具有多至24个碳原子的脂肪烃基，或在它的脂肪部分含有多至24个碳原子的未被取代的或被胆甾氧基取代的脂肪族烃基，R5，R6和m的定义同前，当m是第Ⅳ主族元素时，R2的定义与R1相同，或当M是第Ⅲ主族元素或钌时，则没有R2，R3是氢，低级烷基，低级烷硫基，未取代的或被低级烷氧基取代的含有多至20个碳原子的烷氧基，三低级烷基甲硅烷基或卤素，R4是氢，低级烷基，低级烷硫基，未取代的或被低级烷氧基取代的含有多至20个碳原子的烷氧基，三低级烷基甲硅烷基或卤素，本专利技术还涉及制备这些配合物的新的中间体，包含这些配合物的药物组合物、它们的制备方法以及把它们作为药剂用来在机体外纯化血液並用于诊断的目的。具有原子序数31至50的周期表第Ⅲ和第Ⅳ主族元素有镓、铟或锡，並且最好是锗。在具有式Ⅱ的基团中，n值最好是由0至20的整数，特别是由0至5的整数。当n值是大于8直到200时，n值也可表示许多化合物组成的混合物中的平均值。未取代的或取代的苯基R5或R6最好是未取代的苯基或是被一个至最好不多于3个通常的苯基取代基所取代的苯基，例如被低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基氨基，苯甲酰胺基和/或被二-一低级烷基氨基取代的苯基。作为低级烷基的R5和R6最好是甲基或正己基。具有多至20个碳原子的烷硫基R7最好是含有10至18个碳原子，特别是10至14个碳原子，并且是这样一种带叉链的或特别是直链的烷硫基，特别是诸如正十二碳烷硫基。具有多至20个碳原子的烷酰氧基R7最好是低级烷酰氧基，例如乙酰氧基。4-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-苯氧基R7是由四-O-乙酰基熊果苷所衍生的基团。胆甾烷-3-基氧基R7最好是5d-胆甾烷-3β-基氧基。具有6至24个碳原子的脂肪烃基R7是一个含有6至24个碳原子，特别是6至20个碳原子的脂肪烃的基团。就是说这样一种炔基或最好是烷基或烯基。这样一种烃基最好是含有12至18个碳原子。这样一种烷基是，例如，直链的烷基诸如正-十二碳烷基，正-十四碳烷基，正-十八碳烷基或特别是正-十六碳烷基;或者是带叉链的烷基诸如1，1，2-三甲基-丙基(即texyl，叔己基)。这样一种烯基最好是含有18个碳原子并且是，例如顺式或反式-9-十八碳烯基，-9，12-十八碳二烯基或-9，11，13-十八碳三烯基。未取代或取代的苯基R7最好是未取代的苯基。取代的苯基R7最好是被一个至最好不多于3个通常的苯基取代基所取代的苯基，例如被低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰基氨基，苯甲酰胺基和/或被二-低级烷基氨基所取代的苯基。具有多至24个碳原子的脂肪烃基氧基R7是含有多至24个碳原子，但最好是多至18个碳原子并通过氧键连的烃基，这就是说是这样的一种炔氧基或最好是烷氧基或烯氧基。这样一种烃氧基最好含有1至3个碳原子或12至18个碳原子。这样一种烷氧基是，例如，直链的，诸如正-十二碳烷氧基，正-十四碳烷氧基，正-十八碳烷氧基或特别是正-十六碳烷氧基。一种经优选的烷氧基也可以是甲氧基。这样一种烯氧基最好含有18个碳原子并且是，例如，反式或顺式-9-十八碳烯氧基，-9，12-十八碳二烯氧基或-9，11，13-十八碳三烯氧基，最好是顺-9-十八碳烯氧基。胆甾氧或胆甾烷-3-基氧基取代的脂肪烃氧基R7最好是在ω位取代的脂肪烃氧基，这就是说在端基上被胆甾氧基或胆甾烷-3-基-氧基诸如，特别是，5α-胆甾烷-3β-基氧基取代的，诸如，特别是这样取代的含有12至18个碳原子的烷氧基，例如ω-胆甾氧基-正-十六碳烷氧基。含有多至24个碳原子的脂肪烃基R8是一个含有多至24个碳原子的脂肪烃的基团，这就是说是这样的一个炔基或最好是烷基或烯基。这样一个烃基最好是含有由12至18个碳原子。这样一个烷基是，例如，直链的诸如正-十二碳烷基，正-十四碳烷基，正-十八碳烷基或特别是正-十六碳烷基;或者是带叉链的，诸如1，1，2-三甲基-丙基(即texyl)。这样一种烯基最好含有18个碳原子并且是，例如，顺式或反式的-9-十八碳烯基，-9，12-十八碳二烯基或-9，11，13-十八碳三烯基。胆甾氧基取代的脂肪烃基R8最好是在ω位被胆甾氧基取代的脂肪烃基，例如ω-胆甾氧基-正十六碳烷基。含有多至23个碳原子的两价脂肪烃基团X是这样一个基团，它的两个自由价可来源于同一个碳原子，或者也可来源于不同的，最好是两端的碳原子，例如这样的一个亚炔基或最好是亚烷基或亚烯基。这样的一个烃基最好是含有11至17个碳原子。这样的一个亚烷基是，例如，直链的，诸如正-亚十一碳烷基，正-亚十三碳烷基，正-亚十七碳烷基或特别是正-亚十五碳烷基。这样一个亚烯基最好是含有17个碳原子，並且是，例如，顺式或反式的-9-十七碳烯基，-9，12-十七碳二烯基或-9，11，13-十七碳三烯基。三-低级烷基甲硅烷基R3或R4是，例如三甲基甲硅烷基。含有多至20个碳原子的低级烷氧基取代的烷氧基R3或R4最好是低级烷氧基-低级烷氧基，特别是诸如2-低级烷氧基-乙氧基，例如2-甲氧基-乙氧基。在此以前和以后，所谓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｍ是周期表中原子序数为３１至５０的第Ⅲ或第Ⅳ主族元素，铝或钌，Ｒ↓［１］是具有下式Ⅱ的基团：＊＊＊（Ⅱ）其中ｍ值为０或１ｎ值为０至２００的整数，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可彼此独立地是低级烷基或未取代的或取代的苯基，Ｒ↓［７］是含有多至２０个碳原子的烷硫基，多至２０个碳原子的烷酰氧基，４－（２，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－β－Ｄ－吡喃葡萄糖－１－基氧基）－苯氧基，胆甾烷－３－基氧基，胆甾氧基，未取代的或被胆甾烷－３－基氧基或胆甾氧基取代的，在它的脂肪基部分含有多至２４个碳原子的脂肪烃氧基，或者是当ｍ值是１并且ｎ值是０时，Ｒ↓［７］是具有６个至２４个碳原子的脂肪烃基，或未被取代或取代的苯基，或一个具有下式Ⅲ的基团：＊＊＊（Ⅲ）其中Ｘ是具有多至２３个碳原子的两价脂肪烃基，Ｙ是氧或－ＮＨ－基，Ｒ↓［８］是胆甾基，具有多至２４个碳原子的脂肪烃基，或在它的脂肪部分含有多至２４个碳原子的未被取代的或被胆甾氧基取代的脂肪族烃基，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］和ｍ的定义同前，当Ｍ是第Ⅳ主族元素时Ｒ↓［２］的定义与Ｒ↓［１］相同，或当Ｍ是第Ⅲ主族元素或钌时，则没有Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］是氢，低级烷基，低级烷硫基，未取代的或被低级烷氧基取代的含有多至２０个碳原子的烷氧基，三低级烷基甲硅烷基或卤素，Ｒ↓［４］是氢，低级烷基，低级烷硫基，未取代的或被低级烷氧基取代的含有多至２０个碳原子的烷氧基，三低级烷基甲硅烷基或卤素。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HG卡普拉罗，M包曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]