＊＊＊Ⅱ＊＊＊Ⅰ本发明专利技术描述了一种不对称氢化式（Ⅱ）化合物。其中Ｒ代表芳基或杂芳基，得到式（Ⅰ）化合物的新方法。其中Ｒ如上所定义。该不对称氢化是使用铑－二膦配合物进行的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备分别为通式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物的新方法。 其中R代表芳基或杂芳基。本方法的特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮 其中R如上所定义。已开始用通式(Ⅲ)的铑-二膦配合物作为催化剂，其中X、Y和L具有如下定义X＝卤化物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐;Z＝低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基;Y＝式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦， 其中R1、R2＝各自独立地为低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、羟基，被保护的羟基、羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团(-CH2-)m，-CH2-O-CH2-， m＝整数3、4、5，R6＝低级烷基、苯基、苄基，R7＝低级烷基或两个R7一起形成二或三亚甲基，R3、R4＝各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团 R5＝低级烷基、低级烷氧基，R8＝甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5，5′位。n＝整数0、1、2、3，L＝中性配位体。在本专利技术的范围内，术语“低级烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级烷氧基”表示其中的烷基具有上述定义的基团。在本专利技术的范围内，用作羟基或羟甲基的保护基具体为通常的形成醚的基团，如苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基等。在本专利技术的范围内，术语“五元杂芳基”表示下列通式取代基中的一个 在式(a)至(d)的取代基中，A表示氧、硫或-NR10。取代基R9表示氢、低级烷基，特别是甲基、或低级烷氧基，特别是甲氧基，R10表示低级烷基，优选甲基。在本专利技术的范围内，上述苯基和苄基不仅可以是未取代的，而且也可以在邻、间或对位上取代，或者多取代。作为取代基为苯基，低级烷基或低级烷氧基，优选甲基或甲氧基，或二低级烷基氨基，优选二甲基氨基，以及氟，或三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。术语“环烷基”表示三至七元环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，特别是环戊基和环己基。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。在本专利技术的范围内，术语“芳基和特别是杂芳基”分别特别地表示具有4或5至10个碳原子的芳族和杂芳族烃，如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基等。这些环不仅可以是未取代的，而且也可以用下列取代基单或多取代，例如低级烷基、-CF3、卤素、优选氯，或其本身是未取代或用-CF3和/或氯取代的苯基。优选的R基团是吡啶基和喹啉基，特别是4-吡啶基和4-喹啉基，它们可以是未取代的或优选用-CF3和/或氯取代。特别优选的R基团是如下通式的基团 在本专利技术的范围内，术语“中性配位体”表示容易交换的配位体，例如烯，如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯等，腈如乙腈、苄腈，或所用的溶剂等。这些配位体在氢化中可以交换。当存在不止一个这样的配位体时，它们也可以彼此不同。不对称氢化可在合适的有机溶剂中进行，该溶剂在反应条件下是隋性的。因此该溶剂特别包括所谓的芳烃如苯或甲苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，酯如乙酸乙酯或其混合物等。铑和配位体Y之比通常为每摩尔配位体约0.05至约5mol，优选约0.5至约2mol铑。铑和基团X之比通常为每摩尔基团X约0.01至约20，优选约0.5至约10mol铑。式Ⅲ配合物中的铑和被氢化的化合物Ⅱ之摩尔比通常为约0.001至约5mol%，优选约0.005至约0.2mol%。使用式Ⅲ配合物的不对称氢化优选在约20℃至约140℃，特别是约60℃至约120℃下进行。该氢化也通常在加压下，特别是在约1至100bar，优选2至60bar压力下进行。式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ配位体是已知的化合物或已知化合物的类似物，该类似物可用类似制备已知配位体的方法而容易地制备。式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中R3和R4相同)例如可用类似于EP104375或EP398132的方法得到。R3和R4彼此不同的化合物也可同样得到，只是采取两步，例如根据下列通式流程 R1、R2、R3、R4、R5、n如上定义，B＝离去基团，如卤素，特别是氯或溴，以及烷氧基如甲氧基等。为了确保仅有一个碘被锂取代，相应的反应通常使用约等摩尔量的反应试剂。式Ⅲ配合物可用本质上已知的方法制备，例如，在合适的隋性有机溶剂或含水溶剂的存在下，使式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物与能产生铑的化合物反应。能产生铑的合适化合物举例如含有乙烯、丙烯等的有机铑配合物，以及含有二烯如(Z，Z)-1，5-环辛二烯、1，5-己二烯、二环庚-2，5-二烯的有机铑配合物，或含有能与铑形成容易溶解的配合物的其它二烯的有机铑配合物。能产生铑的优选化合物是二-μ-氯-双二铑(Ⅰ)、二-μ-氯-双二铑(Ⅰ)、二-μ-三氟乙酸基-双二铑(Ⅰ)、双铑-四氟硼酸盐或双铑-高氯盐酸。在本专利技术的范围内，所用配位体Y优选式Ⅳ和Ⅵ化合物，特别是式Ⅳ化合物。根据本专利技术，本方法的优选实施方案涉及使用式Ⅲ催化剂不对称氢化式(Ⅷ)化合物制备分别为式(Ⅶ)化合物的(R)和(S)对映体。 式Ⅲ中的X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。式Ⅷ化合物和式Ⅶ的(R)和(S)化合物是已知化合物，后者是制备分别为对映体纯的式Ⅸ赤式和苏式异构体的中间体。 本文所述的吡啶环的氢化可在Pt催化剂存在下用本身已知的方法进行，令人惊奇的是在带有羟基的C原子处没有发生外消旋作用。式Ⅸ化合物的外消旋赤式形式是命名为甲氟喹的已知抗疟剂。根据本专利技术，本方法第一次经济地得到式Ⅸ化合物的旋光纯的异构体，特别是甲氟喹。下列实施例说明本专利技术，但不意味着对本专利技术的限制。在这些实施例中，所用缩写具有下列定义TLC 薄层色谱法GC 毛细管气相色谱法e.e. 对映体过量。氢化产物的对映体过量，用全甲基化的环糊精为固定相的GC测定BPPFOH (1R)-1，1′-双(二苯膦基)-2-二茂铁BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯基-2，2′-二基)双(二苯膦)Cy2BIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy4BIPHEMP (6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)双(二环己基膦)2-Thienyl2BIPHEMP P，P-二苯基-P′，P′-二-2-噻吩基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦HOBIPHEP (6，6′-二羟基联苯-2，2′-二基)双(二苯基膦)MeOBIPHEP(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)(3，4，5-TriMeO)-MeOBIPHEP (6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二-3，4，5-三甲氧基苯基)膦)Cy2pTolBIPHEMP P，P-二环己基-P′，P′-二-对甲苯基-(6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)二膦Cy2MeOBIPHEP P，P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Cyp2MeOBIPHEP P，P-二环戊基-P′，P′-二苯基-(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)二膦Ipr2MeOBIPHEG P，P-二异本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）化合物的方法：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ代表芳基或杂芳基，其特征在于不对称氢化通式（Ⅱ）的酮：＊＊＊Ⅱ其中Ｒ具有上述定义。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：EA布罗格，W霍夫海恩茨，A梅利，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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