合成β氨基烷基硼酸及酯的方法技术

本发明专利技术提供了合成β－氨基烷基硼酸或β－Ｎ－氨基烷基硼酸酯的方法，包括硼氢化步骤。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成β-氨基烷基硼酸或β-N-氨基烷基硼酸酯的方法，该方法包括硼氢化反应步骤。含蛋白酶的液体洗涤剂组合物是众所周知的。经常遇到的问题(特别是对于重垢液体洗衣剂)是组合物中的第二种酶如脂酶、淀粉酶和纤维素酶被蛋白酶降解。因此由于液体洗涤剂产品中存在蛋白酶而削弱了经贮藏的第二种酶的作用及其在产品中的稳定性。已知硼酸可以可逆地抑制蛋白酶。硼酸的这种蛋白酶抑制作用在稀释时，如在洗涤的水中那样，即可逆转。要寻找到在液体洗涤剂产品中经一段时间内稳定的有效的可逆蛋白酶抑制剂是困难的。对硼酸的研究导致了合成如下所述结构的新化合物，硼酸是良好的可逆性丝氨酸蛋白酶抑制剂而且经一段时间在产品中不会失去功效。下文还描述了合成β-氨基烷基和β-N-肽基氨基烷基硼酸的新方法。最后，下文描述了该目的化合物或其衍生物在含有丝氨酸蛋白酶的液体洗涤剂组合物中作为有效的丝氨酸蛋白酶抑制剂的新用途。在Phillip，M.和Bender，M.L.的“Kinetics of Subtilisin and Thiosubtilisin”，Molecular & Cellular Biochemistry，vol.51，pp，5-32(1983)中，以及在Phillip，M.和S.Maripuri的“Inhibition of Subtilisin by Substituted Arylboronic Acids”，FEBS Letters，Vol.133(1)，pp.36-38(1981年10月)中引证了某些硼酸作为枯草杆菌蛋白酶抑制剂。然而，许多这些抑制剂是芳基硼酸，由于它们的原脱硼作用使其在许多液体洗涤剂中存在的微碱性条件下不稳定。据信烷基硼酸、特别是在α碳上具有非氢原子的那些可能不具有所希望的稳定性，这是由于正如在Johnson，J.，Van Campen，M.，和Grummitt，O.在Journal of the American Chemical Society，vol.60，111-115(1938)中所讨论的自氧化作用造成的。D.Matteson在The Chemistry of the Metal Carbon Bond，vol.4，chapter 3，pp.307-409，(由F.Hartley校订)(1987)中和Tetrahedron，vol.45，pp.1859-1885(1989)中评论了制备硼酸化合物的已知合成途径。在Matteson的评论文章中以及在C.Lane和G.Kabalka的有关儿茶酚硼烷应用的评论(Tetrahedron，vol.32，pp.981-990，1976)中所引用的多数参考文献均是有关缺乏杂原子取代的烯烃的硼氢化作用。只有一篇参考文献是有关在与硼相隔二个碳原子(即β位)上具有氮杂原子的硼酸的形成Butler，D.和Soloway，A.，Journal of the American Chemical Society，vol.88，pp.484-487(1966)。这些作者证明了可能通过用硼烷进行硼氢化作用、然后氧化并水解这三个步骤从相应的N-乙烯基尿烷和N-乙烯基脲产生β-脲基乙基和β-脲基乙基硼酸。随后，Dicko，A.，Montruy，M.和Baboulene，M.在Synthesis Communications(vol.18，pp.459-463，1988)中公开了有关γ-氨基硼酸的形成。在EP0293881(Kettner，1988年12月7日公开)中描述了α-N-肽基氨基硼酸的合成。到目前为止既没有描述过该新化合物和本文的合成方法，也没有含有这些化合物的液体洗衣剂。本专利技术涉及合成β-氨基烷基硼酸的方法，该方法包括以下步骤(a)在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，形成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;和水解β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷形成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐;和(b)中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐形成β-氨基烷基硼酸。本专利技术化合物具有下列结构 其中R1、R2和R3独立地为氢或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基;X选自氢、胺保护基和氨基酸、通过C-末端羧酸连接的二肽或三肽。合适的胺保护基描述于Protecting Groups in Organic Synthesis(T.W.Green和P.G.M.Wuts，pp.309-405)中，该文献通过参考被结合在本文中。例如，这些肽保护基可以包括(即优选)下列任何一个 其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。本文描述了称作β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸或β-氨基烷基硼酸酯或β-N-肽基氨基烷基硼酸酯的化合物。优选的化合物具有下式 其中R1和R2独立地为氢或甲基;X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基;并且Y是选自下列一组的一个胺保护基叔丁氧羰基(BOC)、甲氧羰基或苄氧羰基，和 其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。另一种优选的化合物具有与上述相同的化学式，只是Y是 其中A独立地选自天然产生的氨基酸，m＝1-3，P是氢或胺保护基，该胺保护基选自叔丁氧羰基(BOC)、甲氧羰基或苄氧羰基(CBZ)和 其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。Lehninger在Biochemistry(pp.73-79，1981)中列出了20种合适的天然存在的氨基酸。更优选的化合物是 其中m＝1-3;A独立地选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和苏氨酸;并且P选自 或BOC或CBZ或甲氧羰基。最优选的是 其中m＝1-3;A独立地选自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸;P选自叔丁氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基和 。本文还描述了一种具有丝氨酸蛋白酶可逆抑制性质的物质的新组合物，该组合物含有本文所述的化合物和丝氨酸蛋白酶(如下文所述)。本文还描述了用作有效的可逆丝氨酸蛋白酶抑制剂的组合物，该组合物含有在液体介质中的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸作为必需成分。本文还描述了可逆地抑制丝氨酸蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤(a)将约0.0001至约10%(重量)的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸混入液体介质中;(b)将约0.0001至约10%(重量)的活性丝氨酸蛋白酶混入同样的液体介质中。本文包括可逆地抑制丝氨酸蛋白酶的方法，该方法包括以下步骤(a)将约0.0001至约10%(重量)的本文所述化合物混入液体介质中;(b)将约0.0001至约10%(重量)的活性丝氨酸蛋白酶混入同样的液体介质中。本专利技术描述了合成β-氨基烷基硼酸的方法，该方法包括以下步骤(a)在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷;并且水解β-甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷，生成β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐;和(b)中和β-氨基烷基硼酸氢卤酸盐生成β-氨基烷基硼酸。本文包括合成下式化合物的方法 其中R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。优选的是，R1和R2均为氢，并且X是芳基或取代芳基。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成β－氨基烷基硼酸的方法，包括下列步骤：（ａ）在惰性气体正压下将二卤代硼烷甲硫醚复合物与取代的甲硅烷基化烯胺反应，生成β－甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷；并且水解β－甲硅烷基氨基烷基二卤代硼烷，生成β－氨基烷基硼酸氢卤酸盐；和（ｂ）中 和β－氨基烷基硼酸氢卤酸盐生成β－氨基烷基硼酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DW比约奎斯特，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]