结晶氨磷汀组合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术涉及一种无菌的，热稳定的真空干燥结晶ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ组合物和，优选地，可药用的赋形剂。典型地，本发明专利技术的结晶组合物相对于现存的固体真空干燥非晶形ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ制剂表现出在约４℃至约环境温度的温度范围内至少２年的增强的稳定性。本发明专利技术的再构成组合物适用人类作为放射或化学保护剂服用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有改进稳定性的无菌、无颗粒的结晶硫代磷酸二氢S-2-(3-氨丙氨基)乙酯(amifostine)配方。化合物硫代磷酸二氢S-2-(3-氨丙氨基)乙酯(也称为amifostine、ethiofos、Ethyol 、NSC296961和WR-2721，以下称为“amifostine”)和其它硫代磷酸二氢氨基烷基酯公开在Piper等人的US3，892，824中。该专利还公开了制备结晶型amifostine药物的已知方法，此处引入供参考。这种结晶型amifostine已被表明在室温下几年及在50℃下几个月是相当稳定的。这些化合物原来被开发作抗辐射剂(放射保护药)，特别用作抗军事战争中可能遇到的X-射线或核辐射。除用作军用抗辐射剂的作用之外，已表明amifostine具有作为非军用放射保护药和化学保护药，即作为癌症治疗中使用放射治疗法和使用化学治疗药剂例如烷基化剂如环磷酰胺、氯氨铂、carboplat-in、阿霉素及其衍生物、和丝裂霉素及其衍生物所引起的不希望的副作用的保护药的极好的效用。类似地，据报导，amifostine实验上已用于保护HIV受染病人(AIDS)免受3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)疗法的有害副作用。Amifostine及其衍生物发挥它们的保护作用而不显著地影响所服治疗药的有益特性。这部分是由于该保护性硫醇被选择性地摄入正常组织。此处所用术语“amifostine药物”指其预真空干燥的或其预真空干燥态，可在三水合形式的“原样”基础上得到。普遍可买到的无菌、真空干燥的amifostine药物产品将称为“非晶型amifostine”，而本专利技术所覆盖的形式将称为“结晶amifostine”以便区别这两种形式。除非另有说明，本文所发表的量将在无水的基础上计算。尽管amifostine有很多优越的性能，但在试图得到一种方便、稳定、无菌的剂量配方时却遇的很多困难。目前生产和包装amifostine的方法包括将含amifostine的消毒水溶液装入预消毒的小瓶中至预定体积，冷却这些小瓶和它们的包含物，和通过低压冻干法去除溶剂而生产在每个小瓶中预定量的干燥amifostine。。这避免了使用所谓的“干装”或“粉装”方法包装散装的固体amifostine所涉及的大量的实际问题。这类问题包括粉末的人工操作法中的困难，需要将粉末磨至可接受的颗粒尺寸和流动性，保持无粉尘无菌条件中的困难，和将精确剂量的固体amifostine装入每个小瓶中的困难。但是，目前可得到的amifostine制剂，通过低压冻干法生产的这种非晶形式是热不稳定的。因此，这种冻干的制剂必须保持在约-20℃的温度下和在约-70℃至约-20℃的温度下运输以避免该配制的产品降解。运输和储存过程中对低温的需要是目前可得到的真空干燥形amifostine的一个障碍和缺陷。该产品的运输和储存中需要特殊的包装和大量的费用。此外，没有冷冻器储存条件的医院将不能提供amifostine给它们的病人使用(例如将广泛地妨碍第三世界市场使用amifostine)。但是，由于得不到替换的制剂，所以使用这种制剂进行临床试验。因此，需要开发一种剂量形式，它具有足够的稳定性以便在室温下或在不太严格的冷冻条件下具有较长的储存期限(这对很多药物都是很平常的)。本专利技术描述生产含有真空干燥amifostine的、有和没有可药用的赋形剂和甘露醇的固体组合物的新方法，该组合物具有比现有组合物改善的稳定性。本专利技术涉及一种制备结晶组合物的方法，包括下列步骤(a)制备一配方，包括式为RHN(CH2)nNH(CH2)mSPO3H2的硫代磷酸二氢氨基烷基酯或其水合物或其碱金属盐，其中R为H或C1-C7烷基，n和m可独立地为2-6的整数，醇和水溶剂的溶液，其中硫代磷酸二氢氨基烷基酯、醇和水的相对含量要使得在约室温至约10℃的温度范围内得到无颗粒溶液，但在冷却至低于0℃时析出硫代磷酸二氢氨基烷基酯的晶状沉淀物;(b)冷却该配方至低于0℃的温度一段足够长的时间，以实现该结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯的沉淀;和(c)真空干燥所得的混合物以使固体结晶制剂具有增强的温度稳定性。作为本专利技术中的另一个步骤，一种无菌惰性气体如氩气、氮气和氦气可引入整个制备过程中。优选地，该配方被冷却到开始析出硫代磷酸二氢氨基烷基酯的温度为在该配方的低共熔点范围内。最优地，该配方还可含有赋形剂如甘露醇。适用于本专利技术中的硫代磷酸二氢氨基烷基酯包括，但不限于，硫代磷酸二氢S-2-(3-氨丙氨基)乙酯(amifostine)、硫代磷酸二氢S-2-(3-甲氨丙氨基)乙酯(WR-3689)、硫代磷酸二氢S-2-(3-乙氨丙氨基)乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(3-氨丙氨基)-2-甲基丙酯、硫代磷酸二氢S-2-(2-氨乙氨基)-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(4-氨丁氨基)-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(5-氨戊氨基)-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(6-氨己氨基)-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(2-甲氨乙氨基)-2-乙酯、硫代磷酸二氢S-2-(3-甲氨丙氨基)-2-乙酯、和硫代磷酸二氢S-3-(3-甲氨丙氨基)-3-丙酯(WR-151327)。在一优选实施方案中，硫代磷酸二氢氨基烷基酯是amifostine、WR-3689、WR-151327，最优选amifostine。适合用于本专利技术方法中实现硫代磷酸二氢氨基烷基酯的结晶沉淀的醇包括，但不限于，C1-C5的烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、和类似物，优选乙醇。在本专利技术的一具体方法中，步骤(b)所得混合物的温度升至处于该配方的低共熔温度之上约1至约20℃的退火温度，然后在完成步骤(c)的真空干燥之前，使混合物的温度从该退火温度冷却回到低共熔温度或更低。在特殊情况下，该低共熔温度可落入约-80℃至约0℃的范围内，而该退火温度可落入约-30℃至约10℃的范围内。因此，本专利技术的目的之一是提供一种方法，其中配方包括每ml配方约50至约400mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约1-35%(V/V)醇、和约65-99%(V/V)水。优选地，该配方包括每ml配方约125至约250mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约5-20%(V/V)醇、和约80-95%(V/V)水。最优选地，该配方包括每ml配方约100mg硫代磷酸二氢氨基烷基酯、约10%(V/V)醇、和约90%(V/V)水。各冷却和真空干燥步骤的温度可根据硫代磷酸二氢氨基烷基酯对醇对水的确定的比率而广泛地变化。但一般地，步骤(b)和(c)的温度落入约-40℃至约-5℃的范围内，优选约-20℃。在本专利技术的具体实施方案中，方法包括一消毒步骤，消毒可以本领域技札人员所公知的各种方法完成，如在高压灭菌器中加热该混合物、用γ-射线辐射、无菌重结晶、或无菌过滤一溶液，例如通过0.2μm孔尺寸的过滤器。还应注意到该结晶硫代磷酸二氢氨基烷基酯可以是无水的或含结晶溶剂的。特别地，结晶amifostine可以是无水的、一种溶剂化物、或一种水合物，如一水合物或三水合物，一般地，该水合物可含约1至约5，优选约1至约3摩尔结晶水。在制备配方的另一可选方法中，将硫代磷酸二氢氨基烷基酯如amifostine和任何希望的赋形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结晶 ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ组合物的方法，包括下列步骤： （ａ）制备包括 ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ、乙醇和水的配方，其中 ａｍｉｆｏｓｔ－ｉｎｅ、乙醇和水的相对量要使得在约室温至约１０℃的温度范围内得到无颗粒溶液，而在其冷却至低于０℃时供 ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ的晶状沉淀； （ｂ）冷却所说配方至低于０℃的一温度一段时间，足以实现该结晶 ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ沉淀作用；和 （ｃ）真空干燥所得的混合物，而制得有增强稳定性的固体结晶 ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PE肯尼迪，JM巴尔东尼，RA拉祖斯基，
申请(专利权)人：美国生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]