混合胶束制造技术

供难溶于水或不溶于水的活性物质在水溶液中增溶并提高活性物质储存稳定性的混合胶束，是由带支链饱和脂肪酸残基或带十五烷酰残基的磷脂与胆烷酸盐或二己酰卵磷脂所组成。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的混合胶束及含这种混合胶束的组合物。由胆烷酸盐、天然磷脂(如蛋类卵磷脂或大豆卵磷脂)形成的混合胶束以及含这种混合胶束的组合物是已知的(如Patent PublicationDE-A-2730570)。这种胶束体系可用于使难溶于水或不溶于水的活性物质在水溶液中增溶。如用于药用活性物质在非肠道给药配方中的增溶，以提高上述活性物质与水溶性活性物在非肠道给药配方中的兼容性(见EP-A-0280887)；或提高药用活性物质或化妆品对皮肤的渗透性(见EP-A-0439042)。天然磷脂中含有不饱和脂肪酸的存在可导致过氧化物的形成，即使添加抗氧化剂及螯合剂，这种过氧化物也会影响配料中对氧化敏感的活性物质的稳定性。相应于天然的但含有饱和脂肪酸残基的磷脂避免了形成过氧化物的缺点。但是，混合胶束只在临界温度(相转变温度)以上存在，具有饱和长链脂肪酸残基的磷脂的相转变温度显著地高于大豆卵磷脂或蛋类卵磷脂(如完全氢化的大豆卵磷脂为约50℃而非氢化的大豆卵磷脂约为-18℃)。这一情况妨碍了如预氢化大豆卵磷脂在制造储存温度为室温或低于室温的混合胶束方面的应用。带短链羧酸(＜C8)的卵磷脂具有低的相转变温度。因此，原则上混合胶束可在室温下制备。但是这些卵磷脂具有高毒性或高溶血性，所以不能用于非肠道给药；然而，已提出了由二己酰卵磷脂与蛋类卵磷脂或大豆卵磷脂形成的混合胶束这类申请(见EP-A-0011745)。二月桂基磷脂胆碱(DLPC)的相转变温度为约0℃，其本身没有溶血性。但它缺少蛋卵磷脂和大豆卵磷脂典型的抗溶血作用，而抗溶血作用对其在胆烷酸盐混合胶束中的应用又是很重要的，因此DLPC胆烷酸盐混合胶束同样不能用于非肠道给药。人们已经惊奇地发现，用含带支链的饱和脂肪酸残基的磷脂可在常(室)温或在低于室温下形成混合胶束。本专利技术因此涉及混合胶束，由下列成分形成a)带支链饱和脂肪酸残基的磷脂及b)胆烷酸盐或二己酰卵磷脂。本专利技术也涉及到这类混合胶束在使那些难溶于水或不溶于水的活性物质在水溶液中增溶方面的应用。例如，用于药用活性物质的非肠道给药配方中以提高水溶性活性物质与非水溶性物质在非肠道给药配方中的兼容性，或提高药用活性物质或化妆品对皮肤的渗透性以及用于蛋白质如膜一界面受体(membrance-bound receptors)稳定性的诊断中。优选的磷脂含带支链的、直链上有14-20个碳原子的饱和脂肪酸残基，其相转变温度低于20℃优选低于10℃。支链可以是单个的或多个的，对于单个支链的饱和脂肪酸残基来说，如为甲基或乙基单取代的脂肪酸残基是优选的。在链的中部(如在8、10或12位碳原子上)有取代基的或支链的脂肪酸残基是优选的。此外，含直链上有奇数碳原子的脂肪酸残基的磷脂是优选的。根据本专利技术的带支链饱和脂肪酸残基的实例是10-甲基十九烷酰基、10-甲基硬脂酰基，8-甲基十七烷酰基、8-甲基十六烷酰基及10-乙基硬脂酰基。可用于本专利技术的磷脂的实例是1，2-二(10-甲基十九烷酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，1，2-二(10-甲基硬脂酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，1，2-二(8-甲基十七烷酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，1，2-二(8-甲基十六烷酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，1，2-二(10-乙基硬脂酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，以及它们的对映体。根据本专利技术磷脂的其它实例是具有支链饱和脂肪酸残基的磷脂酰乙醇胺，如1，2-二(10-甲基十九烷酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，1，2-二(10-甲基硬脂酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，1，2-二(8-甲基十七烷酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，1，2-二(8-甲基十六烷酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，及1，2-二(10-乙基硬脂酰)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。1，2-二(10-甲基十九烷酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸是特别重要的，在冷冻条件下也可形成含此种胆碱磷酸的混合胶束。根据本专利技术的混合胶束可由下列成分，即胆烷酸盐或二己酰卵磷脂与含支链饱和脂肪酸残基或十五烷酰残基的磷脂，按照已知的方法(Patent Publications DE-A-2730570和WO90/08534中公开的)在水溶液中制备。例如，通过混合各个组分或将胶束前体及活性物质(必要时添加)溶解在有机溶剂(如二氯甲烷、乙醇和/或甲醇)中后，方便地用旋转蒸发器除去溶剂，接着将残渣溶解在水中或溶解在药用辅助剂(如缓冲液或等渗试剂)的水溶液中；或将游离胆烷酸悬浮在水中并必要时外加药用辅助剂和/或水溶性活性物质，将磷脂和必要时的药用活性物质或化妆品分散在该悬浮液中并用碱(如碱金属氢氧化物)中和产物。含有胆烷酸盐的混合胶束是优选的。根据本专利技术混合胶束所考虑的胆烷酸盐的实例为碱金属盐如胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、甘氨或牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸以及甘氨或牛磺鹅脱氧胆酸的钠盐。甘氨胆酸钠是优选的。磷脂∶胆烷酸盐的摩尔比约为0.1∶1至2∶1，优选0.8∶1至1.5∶1。但是，胆烷酸盐的浓度总应高于具体的胆烷酸盐的临界胶束形成浓度(CMC)由1，2-二(10-甲基十九烷酰)-sn-甘油基-3-胆碱磷酸及甘胆酸钠形成的混合胶束是特别优选的。根据需要，根据本专利技术的混合胶束可含用于非肠道给药、局部给药或口服给药的药用活性物质，特别是不溶于水或难溶于水的活性物质，或含化妆品以及各种辅助剂如缓冲液(磷酸盐、柠檬酸盐或三羟甲基氨基甲烷缓冲液)、或等渗试剂(如氯化钠、甘露糖醇、山梨醇或葡萄糖)，或防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯甲醇或苯酚)。能存在于本专利技术混合胶束中的药用活性物质的实例有视黄素类化合物(如所有反式、13-顺式和9-顺式视黄酸及包括它们的芳香化合物的衍生物(如阿维A酯)，维生素K、维生素D及它们的衍生物，含过氧化物的活性的物质(如青蒿素、arteflene及苯甲酰过氧化物)；水溶性的低分子及高分子活性物质如嘧啶类似物(5-氟脲嘧啶)；肝素及蛋白质。这类蛋白质的实例有干扰素(IFN)(如IFN-α，IFN-β，IFN-γ)；混杂干扰素；介白细胞素(IL)(如IL-1(ETAF、LAF)、IL-2(TCGF)、IL-3(multi-CSF、MCGF)、IL-4(BSF-1、BCGF-2)、IL-5(TRF、BCGF-11)、IL-7(淋巴细胞生成素1)；淋巴细胞毒素(TNF-β)；巨噬细胞抑制因子(MIF)；胸腺生成素(TPO)；转化生长因子-α(TGF-α)；转化生长因子-β(TGF-β)；肿瘤坏死因子(TNF-α、Cachectin DIF)；uromodulin(Tamm-Horsfall蛋白质)；神经白细胞素；CD4)；粒性细胞菌落刺激因子(G-CSF)，粒性细胞巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF、CSF-2)，巨噬细胞菌落刺激因子(CSF-1，M-CSF)；抗体或抗体一药物结合，杂化蛋白质(如IL-2白喉毒素及制备抗艾滋病毒、抗疟疾、抗肝炎、抗疱疹、抗流行性感冒、抗脊髓灰质炎以及抗其它传染疾病疫苗的蛋白质)。能存在于本专利技术混合胶束中的化妆品实例为维生素E、泛酰醇及保湿剂(如乳酸、吡咯烷酮羧酸及它们的盐)。根据本专利技术的混合胶束可存在于水溶液中或可存在于有机一水溶液中或本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列成分构成的混合胶束：ａ）具有支链饱和脂肪酸残基的磷脂，及ｂ）胆烷酸盐或二己酰卵磷脂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F皮特罗夫，H斯蒂芬，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]