1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2,2,2,-三氟乙酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备１－（３－三烷基甲硅烷基苯基）－２，２，２－三氟甲基乙酮的新方法，该化合物可用于治疗阿尔茨海默症及老年性痴呆（由Ｓｃｈｉｒｌｉｎ等人公开在１９９１年１月２３日出版的欧洲专利申请第０４０９６７６上）。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及一种制备1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的新方法，该化合物可用于治疗阿尔茨海默症及老年性痴呆(由Schirlin等人公开在1991年1月23日出版的欧洲专利申请第0409676上)。专利技术简介本专利技术提供了一种制备通式(I)化合物的新方法 其中R1，R2，R3为相互独立的C1-C4烷基；Y是氢或-SiR1R2R3；包括将通式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和Y如上定义)与三氟乙酰化试剂在弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂存在下反应。专利技术详述本文使用的“C1-C4烷基”是指1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基。其中包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。“卤”、“卤原子”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。本专利技术的方法如方案I所示。所有取代基除另外说明外均如上定义。本领域的普通技术人员易于得到所用试剂和起始物。 在方案I中，通式II甲硅烷化的苯基化合物可通过下述方法转化成预计的最终通式(I)化合物。搅拌下将弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与适当的有机溶剂在适当的反应温度下混合。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂的实例有氯化铝，或弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂混合物如氯化铁-氯化铝等。优选的弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂为氯化铝。一般用于弗瑞德-克来福特反应的溶剂即为适当的有机溶剂，如二氯甲烷，环己烷，己烷，辛烷，甲基环己烷，二氯乙烷等。优选的有机溶剂为二氯甲烷或环己烷。适当的反应温度为-100到100℃。优选的反应温度为-70到25℃，最优选的反应温度为-50到0℃。将适当的三氟乙酰试剂在适当有机溶剂中所形成的溶液滴加入或以稳定细流的方式加到上述反应浆中。适当的三氟乙酰试剂实例有三氟醋酸酐，混合酐如三氟乙酰基三氟酸(trifluoroacetyl triflate)，三氟乙酰卤化物如三氟乙酰氯等。优选的三氟乙酰化试剂为三氟醋酸酐和三氟乙酰氯，最优选的三氟乙酰化试剂是三氟醋酸酐。加完三氟乙酰化试剂溶液后，将溶于适当有机溶剂中的通式(II)甲硅烷化苯基化合物溶液滴加入或以稳定细流的方式加到反应浆中。弗瑞德-克来福特乙酰化催化剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比为约0.25到大于3.0不等，优选的摩尔比为约0.80到2.0。此外，三氟乙酰化试剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物的摩尔比可为0.10到大于5.0不等。三氟乙酰化试剂与通式(II)甲硅烷化苯基化合物优选的摩尔比为约0.30到2.0，最优选0.50到1.0。然后搅拌反应30分钟到3.5天。然后停止反应，将产物用本领域专业人员熟知的方法分离并纯化而得通式为(I)化合物。例如，可将反应液于搅拌下倒入冷水中。然后以适当的有机溶剂如二氯甲烷或己烷提取水层。用水清洗合并的有机提取物，以无水硫酸镁干燥，真空过滤并浓缩。残余物则可用色谱法如气相或闪烁色谱进行纯化，或是蒸馏而得通式(I)化合物。下述实施例给出了方案I描述的典型过程。应理解这些实施例仅为了说明，而并不意欲以任何方式限定本专利技术的范围。本文所用术语含义如下“g”代表克，“mmol”代表毫摩尔，“ml”代表毫升，“bp”代表沸点，“mp”代表熔点，“℃”代表摄氏度，“mmHg”代表毫米汞柱，“μL”代表微升，“μg”代表微克，“Rt”代表保留时间，“min”代表分钟，“μM”微摩尔。实施例1 在二氯甲烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2.2-三氟甲基乙酮的制备。将氯化铝(2.94g，22mmol)和二氯甲烷(30mL)加到100mL三颈圆底烧瓶(一侧臂有一个温度计，另一侧臂装有氯化钙干燥管)中。将反应浆于冰/水浴中冷却至6℃。用巴斯德吸液管将三氟醋酸酐(2.20g，11mmol)的8mL二氯甲烷溶液加入到搅拌(用磁棒)下的反应浆中。在加入过程中，反应浆的温度上升到8℃，然后又下降到4℃。用滴液漏斗将苯基三甲基甲硅烷(1.50g，10mmol)的10mL二氯甲烷溶液在45分钟内加到搅拌下的反应浆中，保持反应混合物的温度为4至5℃。再用3mL二氯甲烷洗涤此滴液漏斗，并将洗涤液也加入到反应混合物中。在4-10℃下再搅拌反应混合物30分钟，然后使反应混合物升温至环境温度，并在环境温度下搅拌3.5天。在环境温度下搅拌时，该混合物变为深棕色混合物。除去该部分混合物并用气相色谱法分析得到如下结果(以峰面积的百分比表示含量)三氟乙酰苯(39.7％，Rt＝1.67分)，1-(3-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(39.6％，Rt＝5.10分)，1-(4-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(20.2％，Rt＝5.62分)，标题化合物的沸点为120℃(14毫米汞柱)；标题化合物的估计沸点为126℃(20毫米汞柱)及242℃(760毫米汞柱)；1-(4-三烷基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的估计沸点为131℃(20毫米汞柱)及250℃(760毫米汞柱)。实施例1a在环己烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的大规模制备。在装备有磁力搅棒、温度计(一侧)、氯化铝干燥管(另一侧)和滴液漏斗(中间颈)的250mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铝(32.00g，240mmol)。用干冰/乙二醇浴将烧瓶冷却到-10℃，然后用移液管快速将三氟醋酸酐(25.20g，120mmol)加入到烧瓶中。最终固体物的温度上升至+10℃。加入环己烷(4mL)并将固体物粉碎为细颗粒。在冷却及搅拌反应浆的同时，经11分钟通过滴液漏斗加入纯的苯基三甲基甲硅烷(45.00g，300mmol)。用4mL环己烷清洗滴液漏斗并将洗涤液加入反应浆中。用磁棒剧烈搅拌所得反应浆以使固体物破碎为细颗粒。在-10℃搅拌反应浆340分钟。经30分钟将反应浆升温至环境温度，在这段时间中，反应浆变为较深的颜色。处理反应物前将反应烧瓶在冰/水浴中放置一小时。将深黑色反应浆倒入装有250g冰/水混合物的500mL锥形瓶(Erlenmeyer flask)中，并以冰/水浴冷却。最终反应浆的温度上升至22℃。用150mL环己烷清洗反应烧瓶，将洗涤液加到冷的反应混合物/水的浆中。用磁棒充分搅拌所得反应浆。将该混合物(上层有机层深棕色/水层淡黄色)于环境温度下放置过夜。用分液漏斗分离各层(水层的PH值低于0.8)，并用200mL去离子水清洗有机层。第一次的水洗液PH值约为2.8。再用200mL去离子水清洗有机层，第二次水洗液的PH值约为3.8。用无水硫酸镁干燥环己烷层，过滤而得橙色溶液。用旋转蒸发器浓缩此溶液(18℃，1.8小时)。残余的橙黄-棕色液体的重量约为33.97g。将该橙黄-棕色有机物真空蒸馏(大部分蒸馏在8毫米汞柱)得到5个馏分。所有馏分和蒸馏瓶剩余物的总重约为21.73(64.0％回收率)。表1 实施例1a中收集到的馏分组成 化合物(3)-(6)的值以摩尔组分表示，并用下述实施例5所述的气相色谱方法鉴定。(3)＝三氟乙酰苯(4)＝苯基三甲基甲硅烷(5)＝1-(4-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮(6)＝1-(3-三甲基甲硅烷基苯基-2，2，2-三氟甲基乙酮n.d.＝未测定到实施例1b在二氯甲烷中1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟甲基乙酮的大规模制备在装本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下述通式化合物的方法：＊＊＊其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］为相互独立的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｙ是氢或－ＳｉＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］；该方法包括将通式（Ⅱ）化合物：＊＊＊（其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ ↓［３］和Ｙ如上定义）与三氟乙酰化试剂在弗瑞德－克来福特乙酰化催化剂存在下反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA沃尔福，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]