降低血脂的苯并硫氮杂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新降血脂化合物，涉及它们的制备方法和制备这类化合物的新中间体，涉及含它们的药物组合物，涉及它们在医学中的应用，特别是涉及它们在预防和治疗高血脂症和诸如动脉粥样硬化一类的相关疾病中的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的降血脂的化合物、涉及它们的制备方法和制备它们的新的中间体、涉及含有它们的药物组合物以及涉及它们在医学上的应用，特别是涉及它们在预防和治疗高血脂症和诸如动脉粥样硬化一类的相关的疾病中的应用。高血脂症经常与血浆中低密度脂肪蛋白(LDL)胆固醇的浓度升高有关，这类浓度可以通过减少吸收肠内的胆汁酸而降低。可以达到该目的的一个办法是通过抑制回肠末端的胆汁酸活化摄取体系。这种抑制可以刺激肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，结果要求胆固醇产生的对应的LDL胆固醇从血浆或血清中的清除率增高。已经鉴定了一类新的杂环化合物，这类化合物能够降低血浆或血清中LDL胆固醇的浓度，因而是特别有用的降脂药。通过降低血浆中胆固醇和胆固醇酯的浓度，本专利技术的化合物能够阻止动脉粥样硬化损伤的发生并降低与冠心病有关的疾病的发病率。后者被定义为与血浆或血清中胆固醇和胆固醇酯的浓度升高有关。国际专利申请No.PCT/GB/9300328描述了1，4-苯并硫氮杂_化合物具有降低血脂的活性。现在发现了一组新的取代1，5-苯并硫氮杂_化合物，它们也具有降低血脂的活性。因此，本专利技术提供了通式(I)的化合物 其中，R1和R2是相同的或不同的，并且各自为随意取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，或R1和R2和与它们相连的碳原子一起形成随意取代的C3-6螺环烷基；R4是C6-14芳基，或是C3-13杂芳基，这些基团均被1-8个取代基随意取代，这些取代基是相同的或是不同的，，并各自选自卤素，羟基，硝基，苯基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基，随意取代的C1-6烷基，S(O)nR8，SO2NR8R9，CO2R8，O(CH2CH2O)nR8，OSO2R8，O(CH2)PSO3R8，O(CH2)PNR9R10和O(CH2)PN+R9R10R11，其中R8至R11是相同的或不同的，并各自独立选自氢或随意取代的C1-6烷基；其中p为1-4的整数；n为0-3的整数。R5a，R5b，R5c和R5d各自为原子或基团，这些原子或基团可以是相同的或不同的，并且各自为氢，卤素，氰基，R8-乙炔化物，OR8，随意取代的C1-6烷基，COR8，CH(OH)R8，S(O)nR8，SO2NR8R9，P(O)(OR8)2，OCOR8，OCF3，OCN，SCN，NHCN，CH2OR8，CHO，(CH2)pCN，CONR9R10，(CH2)pCO2R8，(CH2)pNR9R10，CO2R8，NHCOCF3，NHSO2R8，OCH2OR8，OCH＝CHR8，O(CH2CH2O)nR8，OSO2R8，O(CH2)pSO3R8，O(CH2)pNR9R10和O(CH2)pN+R9R10R11，其中R8至R11，n和p的定义与上面定义相同；或R5a和R5b，R5b和R5c，或R5c和R5d一起与和它们相连的环形成一个环基-O(CR9R10)mO-，其中R9和R10的定义与上面的定义相同，m是1或2；R6和R7是相同的或不同的，并各自为氢，随意取代的C1-6烷基，C3-6环烷基，或R6和R7一起与它们相连的碳原子形成随意取代的C3-6螺环烷基；X是CH2，C＝O，C＝S，或C＝NR8，其中R8的定义与上面的定义相同；并且1为0-2的整数，本专利技术还提供了这类化合物的盐，溶剂化物或具有生理功能的衍生物。合适的R1是C1-6烷基，优选的R1是甲基，乙基或正丙基，R1最好是乙基。合适的R2是C1-6烷基，优选的R2是甲基，乙基，正丙基，正丁基或正戊基，R2最好是乙基或正丁基。合适的R4是1-5个取代基随意取代的苯基，优选的R4是1至2个取代基随意取代的苯基，这些取代基是相同的或不同的，并各自选自卤素，羟基，硝基，苯基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基，随意取代的C1-6烷基，S(O)nR8，CO2R8，O(CH2CH2O)nR8，OSO2R8，O(CH2)PSO3R8，O(CH2)pNR9R10和O(CH2)PN+R9R10R11，优选的是卤素，羟基，硝基，苯基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基，或随意取代的C1-6烷基。优选的的R4是在3位和/或4位随意取代的苯基，取代基可以是卤素，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，羟基，羧基或O(CH2)3SO3H。最优选的R4是未被取代的苯基或在3位和/或4位用卤素，羟基或C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基取代的苯基。合适的R5a，R5b，R5c和R5d是相同的或不同的，并各自为氢，C1-4烷氧基，卤素，羟基或氟随意取代的C1-4的烷基。优选的R5a，R5b，R5c和R5d是相同的或不同的，并各自为氢，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基或卤素。更优选的R5a和R5d是氢，R5d和R5c是相同的或不同的，并各自为氢，C1-4烷氧基，卤素，羟基，或氟随意取代的C1-4的烷基。最优选的R5a和R5d是氢，R5b和R5c是相同的或不同的，并各自为氢，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基或卤素。合适的R6和R7是相同的或不同的，并各自为氢或C1-6烷基，例如甲基或乙基，最优选的R6和R7都是氢。合适的X是CH2或C＝O。合适的R9至R11是相同的或不同的，并各自为氢或甲基。合适的1是0或2，并且优选的是2。当R1，R2，R4至R11中1个或多个是取代的C1-6烷基时，或包括C1-6烷基时，这些取代基可以是相同的或不同的，并各自选自羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，COR12，氰基，CO2R12，SO3R12，NR13R14，N+R13R14R15，其中R12至R15是相同的或不同的，并各自选自氢或C1-6烷基，优选甲基。通式(I)进一步优选的化合物是(±)-3-正丁基-3-乙基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮；(±)-3-正丁基-3-乙基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮-1，1-二氧化物；(±)-3-正丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_；(±)-3-正丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物；(±)-3-正丁基-2-异丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮；3，3-二乙基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物；3，3-二甲基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮；3，3-二甲基-2，3-二氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-4-酮-1，1-二氧化物；3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_；3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物；(±)-3-正丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物；3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，5-苯并硫氮杂_-1，1-二氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同的或不同的，并且各自为随意取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］和与它们相连的碳原子一起形成随意取代的Ｃ↓［３－６］螺环烷基；Ｒ ↑［４］是Ｃ↓［６－１４］芳基，或是Ｃ↓［３－１３］杂芳基，这些基团均被１－８个取代基随意取代，这些取代基是相同的或是不同的，并各自选自卤素，羟基，硝基，苯基－Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，随意取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］，ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［３］Ｒ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］和Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ↑［＋］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［８］至Ｒ↑［１１］是相同的或不同的，并各自独立选自氢或随意取代的Ｃ↓［１－６］烷基；其中ｐ为１－４的整数；ｎ为０－３的整数。Ｒ↑［５ ａ］，Ｒ↑［５ｂ］，Ｒ↑［５ｃ］和Ｒ↑［５ｄ］各自为原子或基团，这些原子或基团可以是相同的或不同的，并且各自为氢，卤素，氰基，Ｒ↑［８］－乙炔化物，ＯＲ↑［８］，随意取代的Ｃ↓［１－６］烷基，ＣＯＲ↑［８］，ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↑［８］，Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［８］）↓［２］，ＯＣＯＲ↑［８］，ＯＣＦ↓［３］，ＯＣＮ，ＳＣＮ，ＮＨＣＮ，ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［８］，ＣＨＯ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＮ，ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，ＮＨＣＯＣＦ↓［３］，ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，ＯＣＨ↓［２］ＯＲ↑［８］，ＯＣＨ＝ＣＨＲ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［８］，ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＯ↓［３］Ｒ↑［８］，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］和Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ↑［＋］Ｒ↑［９］Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［８］至Ｒ↑［１１］，ｎ和ｐ的定义与上面定义相同；或Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］，Ｒ↑［５ｂ］和Ｒ↑［５ｃ］，或Ｒ↑［５...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：LE布列尔迪，AL汉德伦，小GL霍奇森，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]