头孢烯和异噁头孢烯衍生物的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及通过用活化的式Ⅲ羧酸衍生物，将式Ⅱ化合物酰化，来制备式Ⅰ化合物的新的方法，其中取代基见说明书，并且本发明专利技术进一步涉及式Ⅲ化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过用活化的式III羧酸衍生物 其中R3为低级烷基，并且R1，R2，Y，Z的含义同式I，将式II化合物酰化 来制备式I头孢烯-和异噁头孢烯衍生物的方法 其中R1为三苯甲游基，乙酰基，四氢吡喃基或环戊基；R2为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷基，芳基-低级烷氧基，杂环基或杂环基-低级烷基；未取代或至少由下列基团之一取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环链烯基，低级链炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷氧基，杂环基，所述取代基选择羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR21R22，-N(R22)COO23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-，其中，R21为氢，低级烷基或环烷基；R22为氢或低级烷基；R23为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基；Y为-S-并且Z为-CH2-或Y为-CH2-并且Z为-O-。以会聚方式，即通过用活化的氨基噻唑衍生物将头孢烯单位酰化，可制备具有下列甲氧基亚氨基-氨基噻唑单位的头孢菌素衍生物。 活化基团可以为J.Antibiotics 1990，43，1564-1572中所描述的苯并噻唑基酯或者可以为EP-A-0 620 228中所描述的混合硫代磷酸酐。本文所使用的术语“低级烷基”指具有1-8个，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等等。术语“环烷基”指3-7元饱和碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。术语“低级烷氧基”指具有上述烷基的氧基，其实例包括甲氧基。乙氧基。正丙氧基等等。本文所使用的术语“低级链烯基”指具有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并且至少具有一个烯烃双键的不饱和或饱和烃链基，例如乙烯基，烯丙基等等。本文所使用的术语“低级链炔基”指具有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并且至少具有一个烯烃三键的不饱和或饱和烃链基。本文所使用的术语“卤素”指所有的四种形式，即氯或氯代，溴或溴代，碘或碘代；和氟或氟代。术语“芳基”指由芳烃通过除掉一个氢原子所衍生的基团并且可以是取代的或未取代的。芳烃可以是单核或多核的。多核芳基的实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，莱基，异丙苯基等等。多核芳基的实例包括萘基，蒽基，菲基等等。菲基可至少含有下列取代基之一，例如所述取代基选择卤素，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氨基，氨基甲基，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基。其实例包括2-氟苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基等等。术语“芳基-低级烷基”指包含上述芳基的低级烷基，例如苄基。本文所使用的“芳基氧基”指含有上述芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。本文所使用的“芳基-低级烷氧基”指含有芳基-低级烷基取代基的氧基(即-O-低级烷基-芳基)。本文所使用的术语“杂环”指至少包含一个选自氧，氮或硫杂原子的不饱和或饱和，未取代或取代的5-，6-，或7-元杂环。例如，杂环基的实例包括但不限制于下列基团吡啶基，吡啶鎓基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化-哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哒嗪基，N-氧化-哒嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基，呋喃基，六亚甲基亚胺基，oxepanyl，1H-氮杂基，噻吩基，四氢噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-oxadithiolyl，异噁唑基，异噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二氮杂基，1，2，5，6-噁三氮杂基，噁唑烷基，四氢噻吩基等等。杂环取代基包括低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氯乙基，氨基，巯基，羟基，羧基或氨基甲酰基。优选的取代杂环基的实例为单取代的并且包括5-甲基-异噁唑-3-基，N-甲基吡啶鎓-2-基，1-甲基-四唑基等等。本文所使用的“杂环基-低级烷基”指包含上述杂环基的低级烷基，例如，四唑基-甲基，四氢呋喃基-甲基，噻吩基-甲基或苯并咪唑基-甲基。杂环基也可以由取代或未取代的苯环，如2，6-二氯苯基取代。优选2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基。杂环的其它取代基为氧代，如2-氧代-噁唑烷-3-基，1，1-二氧代四氢噻吩-3-基。杂环也可以与苯环稠合。术语“取代的苯基”指一取代或二取代的苯基。本专利技术方法特别适用于分别制备式I头孢烯和异头孢烯衍生物，其中R1为氢，即具有羟基亚氨基，在酰化步骤前，必须将该基团保护起来。保护基必须是便宜，容易除掉和能够回收的并且不因为在保护和脱保护过程中所使用催化剂的污染而需要进一步纯化。此外，保护基不应干扰酰化步骤。已发现，本专利技术酰化方法特别适用于用式III氨基噻唑衍生物，将式II头孢烯和异头孢烯衍生物酰化，其中，所述氨基噻唑衍生物被活化为硫代磷酸的混合酸酐并且R1被三苯甲游基，乙酰基或四氢吡喃基，优选三苯甲游基保护。该反应的产量和纯度很好并且保护基容易除掉，得到羟基亚氨基化合物，即式I化合物，其中R1为氢。优选在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷或DMF/异丙醇/水的混合物中，在碱例如三乙胺存在下，在大约-10℃-60℃，优选大约0℃-30℃下，用活化的式III化合物酰化式II化合物。式III化合物是新的并且是本专利技术部分。可按照实施例中所描述的方法或其它类似的方法来制备。下列实施例更详细地说明本专利技术并且不以任何形式限定本专利技术。本专利技术使用下列缩写mp 熔点HPLC 高效液相色谱法如下进行HPLC-分析样品制备 将多相反应混合物溶解在少量DMSO中并且用CH3CN稀释。仪器 HP-1050 HPLC装置。柱 Machery-Nagel Nucleosil 100-5 C18 AB，250×4mm。柱温 50℃。流动相 水+5％CH3CN；C CH3CN；D0.03M磷酸钾缓冲剂PH 3+ 10％CH3CN。梯度(t，A∶C∶D)(0，85∶0∶15)；(8，15∶70∶15)；(19，15∶70∶15)；(19.5，85∶0∶15)。流速 1.2ml/min检测 UV 225nm。实施例1a)、制备(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯 在氩气环境下，向搅拌下的50g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸(116.4mmol)和130mg 1，4-二氮杂二环辛烷(DABCO)(1.164mmol)在500ml二氯甲烷的悬浮液中加入36ml三丁胺(151mmol)。5分钟后，将红色溶液冷却至2℃。经30分钟的时间，通过注射器加入24.5ml氯硫代磷酸二乙酯(151mmol)。在2℃下连续搅拌1.5小时。大约30分钟后，活化的酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯开始从棕色反应混合物中结晶。将反应物进行HPLC分析本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过用活化的式Ⅲ羧酸衍生物＊＊＊ Ⅲ其中Ｒ↑［３］为低级烷基，并且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｙ，Ｚ的含义同式Ⅰ，将式Ⅱ化合物酰化＊＊＊ Ⅱ来制备式Ⅰ化合物的方法＊＊＊其中Ｒ↑［１］为三苯甲游基，乙酰基，四氢吡喃 基或环戊基；Ｒ↑［２］是氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，芳基氧基，芳基－低级烷基，芳基－低级烷氧基，杂环基或杂环基－低级烷基；未取代或至少由下列基团之一取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基 ，环链烯基，低级链炔基，芳基－低级烷基，芳基，芳基氧基，芳基－低级烷氧基，杂环基，所述取代基选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，－ＣＯＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２，］－Ｎ（Ｒ↑［２２］）ＣＯＯＲ↑［２３］，Ｒ↑［２２］ＣＯ－，Ｒ↑［２２］ＯＣＯ－或Ｒ↑［２２］ＣＯＯ－，其中，Ｒ↑［２１］为氢，低级烷基或环烷基；Ｒ↑［２２］为氢或低级烷基；Ｒ↑［２３］为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基；Ｙ为－Ｓ－并且Ｚ为－ＣＨ↓［２［－或Ｙ为－ＣＨ２－并且Ｚ为－Ｏ －。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T奥伯豪瑟，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]