2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体技术

＊＊＊ 生产式（Ⅰ）化合物的方法。其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，可以是氢或烷基，Ｒ是氢或烷基，该方法包括脱除式（Ⅱ）所示的化合物中的羟基保护基（Ｐ）：其中Ｐ是羟基的保护基，～表示一种Ｅ－异构体、Ｚ－异构体或混合物，其它符号的定义同上；及生产化合物（Ⅰ）的中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物，特别是2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的制备方法，这类化合物是生产可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺化合物的中间体。本专利技术也涉及制备2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的中间体。
技术介绍
2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺是生产可用作农用杀真菌剂的烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的重要中间体(参见JP-A3-246268和JP-A4-182461)。下列生产该中间体的方法是已知的包括使2-(2-卤甲基苯基)-2-烷氧基亚氨基乙酸酯与金属乙酸盐反应，接着再与胺反应的方法(JP-A3-246268)，和包括将2-(2-卤甲基苯基)-2-烷氧基亚氨基乙酰胺中的卤甲基基团转变成羟甲基基团的方法(JP-A 5-097768)。然而，在这些方法中仍然存在改进的余地。本专利技术的目的是提供一种生产2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的工业上先进的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于生产2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺的中间体。专利技术公开为达到上述目的，本专利技术的专利技术者进行了广泛深入的研究。结果发现2-(2-羟甲基苯基)-2-烷氧基(或羟基)亚氨基乙酰胺可以通过使相应的化合物(即其中羟甲基中的羟基受到保护)脱保护的方法制得。于是完成了本专利技术。本专利技术涉及制备式(I)化合物的方法 其中R1和R2可以相同或不同，可为氢或烷基，R是氢或烷基，该方法包括脱除式(II)化合物中羟基的保护基(P) 其中P是羟基的保护基，～表示E-异构体、Z-异构体或其混合物，其他符号的定义同上。在一个优选的方面，本专利技术涉及制备式(I-2)化合物的方法。 其中R3是烷基，其他符号的定义同上，该方法包括消除式(II-1)化合物中羟基的保护基(P) 其中各符号的定义同上，以得到式(I-1)的化合物 其中各符号的定义同上，然后使式(I-1)化合物烷基化。在本专利技术中，式(II)化合物可通过使式(IV)化合物 (其中各符号的定义同上)与式III化合物反应来制备NH2OR (III)其中R的定义同上。本专利技术也提供式(II′)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，可为氢或烷基，R是氢或烷基，P2是芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或芳烷氧基烷基，～代表E-异构体、Z-异构体或其混合物；和式(IV′)的化合物 其中各符号的定义同上(式(II′)和(IV′)的化合物分别包括在前面式(II)和(IV)中)。上面式子中R、R1、R2和R3所代表的烷基包括例如含1-8个碳原子，优选含1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基等。特别优选甲基。P和P2所代表的羟基保护基包括例如常用的羟基保护基，如醚型保护基、缩醛型保护基等，可参阅T.W.格林的《有机合成中的保护基》，第1-113页，约翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有机化学中的保护基》，J.F.麦克奥美编，第95-143页，Plenum出版社(1973)，等。醚型保护基包括例如烷基(例如C1-6烷基，优选C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)、链烯基(例如C2-6链烯基，优选C2-4链烯基，如烯丙基等)、芳烷基(例如取代或未取代的C6-10芳基-C1 -4烷基，如苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如三(C1-6烷基)甲硅烷基，如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如(C1-6烷基)二(C6-10芳基)甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基基团(例如三苄基甲硅烷基等)，等。缩醛型保护基包括例如烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基，如甲硫基甲基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-2-基等)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2-基等)、芳烷氧基烷基(例如苄氧甲基等)，等。优选的是，这类保护基可通过酸处理而消除，特别是可通过酸处理消除，且在合成格氏试剂(例如下面将要叙述的化合物(VIII))条件下或碱性条件下是稳定的。这类保护基的优选例子包括芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基(例如三苄基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-2-基等)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2-基等)，等。特别优选四氢吡喃-2-基、1-乙氧基乙基和四氢呋喃-2-基。下面描述的式(II)和式(II-1)及式(II-2)的化合物以E-或Z-异构体形式存在。这类化合物包括E-或Z-异构体及其混合物，除非另有指明。在上面式子中这些构型用波纹线～表示。通式(I)、(I-1)、(I-2)和(II-1)的化合物可以呈盐形式。这种盐的例子包括碱金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐等)，等。式(I)化合物的优选例子包括其中R是氢原子或甲基，R1和R2是氢原子的式(I)化合物，以及其中R是氢原子或甲基，R1和R2中任何一个是氢原子而另一个是甲基的式(I)化合物。本专利技术方法的优选实施方案如下。所述的式(I)化合物(以下有时简写为化合物(I)；其它化合物也按同样方式简写)包括其中R是氢原子的式(I-1)化合物和其中R是烷基的式(I-2)化合物。化合物(I-1)可按照方案1制备，化合物(I-2)可按照方案3或4制备。方案1 式中各符号的定义同上即，化合物(I-1)可通过脱除化合物(II-1)中的羟基保护基(P)而制得。在该反应中，羟基保护基被消除，同时进行异构化，变成E-异构体。因此，不需要单独的异构化步骤来变成E-异构体，而且可以以高产率和高纯度得到化合物(I-1)。该反应可按传统的受保护羟基的脱保护法进行，例如可按下列文献中所述方法进行T.W.格林的《有机合成中的保护基》，第1-113页，约翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有机化学中的保护基》，J.F.麦克奥美编，第95-143页，Plenum出版社(1973)，等。例如，当羟基保护基是烷基(例如叔丁基等)、链烯基(例如烯丙基等)、芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳基甲硅烷基(例如三苄基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如甲硫基甲基等)、四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基等)、四氢噻喃基(例如四氢噻喃-本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产式（Ⅰ）化合物的方法。＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，可以是氢或烷基，Ｒ是氢或烷基，该方法包括脱除式（Ⅱ）所示的化合物中的羟基保护基（Ｐ）：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｐ是羟基的保护基，～表示一种Ｅ－异构体 、Ｚ－异构体或其混合物，其它符号的定义同上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高濑晃，甲斐浩幸，村司孝巳，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]