作为谷氨酸受体拮抗剂的取代的喹喔啉2,3-二酮衍生物的氨基酸衍生物制造技术

一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ为氨基酸衍生物； ｎ为１－４的整数； Ｒ↓［１］为氢，烷基，芳烷基，羧基烷基，偶磷烷基，或膦酰烷基； Ｒ↓［２］为氢，或羟基； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，卤素，卤代烷基，硝基，氰基，ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］， Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［６］为羟基、烷氧基、＊＊＊、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基，ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］，其中Ｒ↓［９］为氢、烷基、芳烷基或环烷基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，或ＮＨＣＯＲ↓［６］，其中ｍ为０－４的整数，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、或芳烷基； Ｒ↓［５］为氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，卤素，卤代烷基，芳基，杂芳烷基，芳烷基，杂芳基，硝基，氰基，ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［６］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，ＳＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，或ＮＨＣＯＲ↓［６］，其中ｍ如上定义，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地为氢、烷基、环烷基、或芳烷基；和 Ｒ↓［５］也可位于环的ｂ位而Ｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－位于ａ位。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二酮衍生物的氨基酸衍生物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及新的谷氨酸受体拮抗剂，它们是5，6，7，8-取代的喹喔啉2，3-二酮型的新化合物。该稠环系统的a或b位被氨基酸衍生物取代。该化合物是作用于谷氨酸受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸(kainate)受体或二者之一。本专利技术还涉及将这些喹喔啉-2，3-二酮作为神经保护剂用于治疗由各种现象如血栓栓塞性或出血性中风，大脑血管痉挛，低血糖，心动停止，癫痫持续状态，产期窒息，缺氧(如由于溺水引起)，肺外科手术和大脑损伤等引起的大脑局部缺血或脑梗塞，也可用于治疗慢性神经变性的疾病如早老性痴呆，帕金森神经机能障碍和亨廷顿舞蹈病，并可用作抗惊厥药。本专利技术化合物也可用于治疗精神分裂症，癫痫，焦虑，疼痛和药瘾。由神经递质引起的过度兴奋可能导致神经元的变性和死亡。人们相信这种变性是通过兴奋性氨基酸(EAA)谷氨酸和天冬氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸受体的兴奋毒性作用来部分介导的。AMPA/红藻氨酸受体可共同称之为非NMDA受体。这种兴奋毒性作用被认为引起脑血管疾病如由各种症状如血栓栓塞性或出血性中风，大脑血管痉挛，低血糖，心动停止，癫痫持续状态，产期窒息，缺氧(如由于溺水引起)，肺外科手术和大脑损伤等引起的大脑局部缺血或脑梗塞，以及山黧豆中毒，早老性痴呆，帕金森病和亨廷顿舞蹈病等中的神经元损失。现已公开了几种喹喔啉二酮衍生物作为谷氨酸(EAA)受体拮抗剂。例如，在兴奋性氨基酸受体拮抗剂中被认为可治疗疾病的是阻断AMPA受体的那些(Bigge C.F.和Malone T.C.，Curr.Opin.Ther.Pat.，1993951；Rogawski M.A.，TiPS，1993；14325)。在大脑整体缺血(LiH.和Buchan A.M.，脑血流与代谢杂志(J.Cerebr.Blood Flow Metab.)，1993；13933；Nellgard B.和Wieloch T.，脑血流与代谢杂志，1992；122)和病灶性大脑局部缺血(Bullock R.，Graham D.I.，Swanson S.，McCulloch J.，脑血流与代谢杂志，1994；14466；XueD.，Huang Z.G.，Barnes K.，Lesiuk H.J.，Smith K.E.，Buchan A.M.，脑血流与代谢杂志，1994；14251)的几种模型中，AMPA受体拮抗剂防止了神经元损伤。AMPA拮抗剂在痛觉缺失(Xu X.-J.，HaoJ.-X.，Seiger A.，Wiesenfeld-Hallin Z.，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993；267140)和癫痫(Namba T.，Morimoto K.，Sato K.，Yamada N.，Kuroda S.，脑研究(Brain Res.)，1994；63836；Brown S.E.，McCulloch J.，脑研究，1994；64110；Yamaguchi S.I.，Donevan S.D.，Rogawski M.A.，癫痫研究(Epilepsy Res.)，1993；15179；Smith S.E.，Durmuller N.，Meldrum B.S.，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1991；201179)的模型中也有效。AMPA受体拮抗剂还在慢性神经变性的疾病如帕金森神经机能障碍中有产生疗效的希望(Klockgether T.，Turski L.，HonoréT.，Zhang Z.，Gash D.M.，Kurlan R.，Greenamyre J.T.，神经病学纪事(Ann.Neurol.)，1993；34(4)585-593)。阻断NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂也可用于治疗疾病。NMDA受体与兴奋毒性的现象密切相关，这可以是几种神经系统失调的后果的关键性的决定因素。已知与NMDA受体的阻断相关的疾病包括急性大脑局部缺血(例如中风或大脑损伤)，肌肉痉挛，惊厥性疾病，神经病疼痛，和焦虑。这也可以是慢性神经变性疾病中的重要偶然因素，如帕金森病(Klockgether T.，Turski L.，神经病学纪事，1993；34585-593)，与人体免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，早老性痴呆(Francis P.T.，Sims N.R.，Procter A.W.，Bowen D.M.，神经化学杂志(J.Neurochem.)，1993；60(5)1589-1604)，以及亨廷顿舞蹈病。(参见Lipton S.，TINS，1993；16(12)527-532；Lipton S.A.，Rosenberg P.A.，新英格兰医学杂志(New Eng.J.Med.)，1994；330(9)613-622；和Bigge C.F.，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1993；451547-1561及其中所引用的文献。)NMDA受体拮抗剂也可用于预防对鸦片止痛法的耐药性或帮助控制从上瘾药物脱瘾的症状(欧洲专利申请488,959A)。未决美国申请序列号08/124,770公开了下式代表的谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉二酮衍生物 其中A为具有氮原子的5-7元环，可被氢、烷基或CH2CH2OH取代。该申请没有公开或提示具有本专利技术的氨基作为取代基的化合物，或制备其的必要的方法。未决美国申请序列号08/404,400中公开了谷氨酸受体拮抗剂，为下式的喹喔啉二酮或其药学上可接受的盐 其中R1为氢，烷基，或烷基芳基；X和Y各自独立地为氢，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，COOH，CONR4R5，SO2CF3，SO2R4，SONR4R5，烷基，链烯基，(CH2)zCONR4R5，(CH2)zCOOR4，或NHCOR4，其中R4和R5各自独立地为氢，1-6个碳原子的烷基，环烷基，或烷基芳基，z为0-4的整数；R2为烷基COOR3，烷基胺，烷基quanidine，芳基，烷基芳基，CO烷基，CO烷基芳基，CONR3烷基，CONR3芳基，CONR3烷基芳基，CSNR3烷基，CSNR3烷基芳基或通过酰胺键相连的普通氨基酸基团，其中R3为氢，烷基，或烷基芳基；和m和n各自独立地为0，1或2，条件是m+n＞1。该申请没有公开或提示本专利技术的在a或b位被胺取代的化合物，也未公开其制备方法。JP06228112-A公开了谷氨酸受体拮抗剂，为下式的喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮衍生物 其中R1为H，NO2或CF3；环A为可包含硫或氧的含氮的饱和杂环基；R2为H，OH，低级烷氧基，COOH，低级烷氧羰基，NH2，或低级烷氧羰基-氨基。该文献没有公开或提示必须通过亚烷基连接到喹喔啉二酮稠环系统的本专利技术化合物。WO93/08188包含作为谷氨酸受体的有用或选择性拮抗剂的下式的三环喹喔啉二酮 欧洲专利申请0627434包含下式I的三环喹喔啉二酮，它是NM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·尼卡姆，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：