式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↓［１］是烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、羟链烯基、羟链炔基、苄基、烷氧苄基、或氯苄基； Ｒ↓［２］选自式Ⅱ或式Ⅲ： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［３］选自Ｈ、烷基、链烯基、链炔基、芳基、硫代烷基、芳烷基、羟芳烷基、羟芳基、羟烷基、二羟烷基、羟烷氧烷基、羟烷芳烷基、二羟烷芳烷基、烷氧烷基、烷基羰基氧烷基、氨烷基、烷氨烷基、烷氧羰基氨烷基、烷基羰基氨烷基、芳基亚磺酰氨烷基、烯丙基、二羟烷基烯丙基、二氧戊环烯丙基、烷酯烷基、和烷基甲硅烷基； Ｒ↓［４］是氢、甲基，或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［３］连在一起形成Ｃ↓［２－６］亚烷基； Ｒ↓［５］是Ｒ↓［６］Ｏ－ＣＨ↓［２］－（其中Ｒ↓［６］选自Ｈ、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷羰基、芳羰基、杂芳羰基、羟烷羰基、氨烷羰基、甲酰基、硫代烷基、芳烷基、羟芳烷基、羟芳基、羟烷基、二羟烷基、羟烷氧烷基、羟基烷芳烷基、二羟烷基芳烷基、烷氧烷基、烷基羰基氧烷基、氨烷基、烷氨烷基、烷氧羰基氨烷基、烷羰基氨烷基、芳基亚磺酰氨烷基、烯丙基、二羟烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、和烷酯烷基），Ｒ↓［７］ＣＯ（其中Ｒ↓［７］选自Ｈ、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、氨基酸残基、或Ｎ，Ｎ－二取代氨基，其中所述取代基（ａ）选自烷基、芳基、或芳烷基，或（ｂ）形成杂环结构），Ｒ↓［８］ＮＣＨ－（其中Ｒ↓［８］是烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羟基、烷氧基或芳磺酰氨基），－Ｏ－ＣＨ－Ｏ－，或者取代的二氧次甲基； Ｙ选自Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）和（Ｈ、ＯＲ↓［９］），其中Ｒ↓［９］选自Ｃ↓［１－４］烷基、烷羰基、芳羰基、杂芳羰基、羟烷基羰基、氨基烷羰基、甲酰基或芳基；并且 Ｘ是ＯＨ或Ｈ； 其中“ａｌｋ”（本文中译为“链”或“烷”）或“ａｌｋｙｌ”（本文中译为“烷基”）均指任意由氧键隔断或不隔断的Ｃ↓［１－１０］脂族取代基；“ａｒ”或“ａｒｙｌ”（本文中均译为“芳基”）均指单环、任选杂环，任意被取代（或未被取代）的Ｃ↓［４－１４］芳香取代基， 其先决条件是，若Ｘ是ＯＨ，Ｒ↓［１］是烷基、且Ｒ↓［２］是式Ⅱ残基时，则Ｒ↓［３］不是Ｈ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雷帕霉素(rapamycin)衍生物，其生产方法，及其作为药物的应用，和含该衍生物的药物组合物。雷帕霉素是由吸湿链霉菌(streptomyces hygroscopicus)产生的已知大环内酯抗生素，其结构如式A所示 参见McAlpine，J.B.等人，J.Antibiotics(抗菌素杂志)(1991)44688；Schreiber，S.L.等人，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会会志)(1991)1137433；US 3929992等文献(对雷帕霉素曾提出过各种不同的编号方式，为避免混淆，本文中对具体雷帕霉素衍生物命名时，该名以使用式A编号方式的雷帕霉素为参考给定)。雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂，同时还表现出抗肿瘤活性及杀真菌活性。但是，它作为药物的应用，却因其很低而又多变的生物利用度而受到限制。而且雷帕霉素不溶解且稳定性差，使其很难配制成稳定的盖伦制剂组合物。很多雷帕霉素衍生物是已知的，某些40-O-取代的雷帕霉素在US 5258389和WO 94/09010(O-烷基雷帕霉素)；WO 92/05179(羧酸酯)；US 5118677(酰胺酯)；US 5118678(氨基甲酸酯)；US 5100883(氟化酯)；US 5151413(乙缩醛)，及US 5120842(甲硅烷基醚)中介绍过。目前令人惊异地发现某些新型的雷帕霉素衍生物，具有超过雷帕霉素的，得到改善的药理学特性，并显示出更大的稳定性。根据本专利技术，提供式I化合物， 其中R1是烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、羟链烯基、羟链炔基、苄基、烷氧苄基、或氯苄基；R2选自式II或式III 其中R3选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、硫代烷基、芳烷基、羟芳烷基、羟芳基、羟烷基、二羟烷基、羟烷氧烷基、羟烷芳烷基、二羟烷芳烷基、烷氧烷基、烷基羰基氧烷基、氨烷基、烷氨烷基、烷氧羰基氨烷基、烷基羰基氨烷基、芳基亚磺酰氨烷基、烯丙基、二羟烷基烯丙基、二氧戊环烯丙基、烷酯烷基、和烷基甲硅烷基；R4是氢、甲基，或者R4和R3连在一起形成C2-6亚烷基；R5是R6O-CH2-(其中R6选自H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷羰基、芳羰基、杂芳羰基、羟烷羰基、氨烷羰基、甲酰基、硫代烷基、芳烷基、羟芳烷基、羟芳基、羟烷基、二羟烷基、羟烷氧烷基、羟烷基芳烷基、二羟烷基芳烷基、烷氧烷基、烷基羰基氧烷基、氨烷基、烷氨烷基、烷氧羰基氨烷基、烷羰基氨烷基、芳基亚磺酰氨烷基、烯丙基、二羟烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、和烷酯烷基)，R7CO(其中R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、氨基酸残基、或N，N-二取代氨基，其中所述取代基(a)选自烷基、芳基、或芳烷基，或(b)形成杂环结构)，R8NCH-(其中R8是烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羟基、烷氧基或芳磺酰氨基)，-O-CH-O-，或者取代的二氧次甲基；Y选自O、(H、OH)和(H、OR9)，其中R9选自C1-4烷基、烷羰基、芳羰基、杂芳羰基、羟烷基羰基、氨基烷羰基、甲酰基或芳基；并且X是OH或H；其中“alk”(本文中译为“链”或“烷”)或“alkyl”(本文中译为“烷基”)均指任意由氧链隔断或不隔断的C1-10脂族取代基；“ar”或“aryl”(本文中均译为“芳基”)均指单环、任选杂环，任意被取代(或未被取代)的C4-14芳香取代基，其先决条件是，若X是OH，R1是烷基、且R2是式II残基时，R3不是H。上面提到的任何“alk”部份(本文中译为“链”或“烷”)或“alkyl”(本文译为“烷基”)，可以是支链、直链或环状的，优选任意由氧键隔断或不隔断的C1-6脂族取代基，更优选不被氧键隔断者。上面提到的“ar”或“aryl”(本文均译为“芳基”)及任意被取代的芳基可包括，例如苯基、苄基、甲苯基和吡啶基等等。若R1是氯苄基或烷氧苄基，该取代基优选位于邻位。若R7CO-是N，N-二取代氨基甲酰基，它可以是例如N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基或(吗啉-4-基)-羰基。若R5是被取代的二氧次甲基，则可以是例如O，O-(亚烷基)-二氧-次甲基，即此处2个氧由一个亚烷基连接。式I化合物中，下面各情况或者单独的、或者任何结合、次结合情况均属优选1.X是OH，并且R1是C3-10链炔基或C3-10羟链炔基，优选C3-10链-2-炔基，或C3-10羟基链-2-炔基，更优选C3-6链-2-炔基；2.X是H、并且R1是C1-10烷基、C3-10链-2-烯基、C3-10羟基链-2-烯基、C3-10链-2-炔基、C3-10羟基链-2-炔基，或C1-10烷氧基C1-10烷基，优选C1-6烷基或C3-6链-2-炔基，更优选C1-4烷基，最优选甲基；3.作为R1的C3-6链炔基是2-丙炔基或戊-2炔基，优选戊-2-炔基；4.Y是O，(H，OH)或(H，C1-4烷氧基)，优选O；5.R2是式II残基；6.式II残基中，R3是H、C1-6羟烷基、羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、(C1-6烷基)-羰基-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或氨基-C1-6烷基、优选H、羟乙基、羟丙基、羟乙氧乙基、甲氧乙基、或乙酰氨乙基；特别是当X是H、或当X是OH且R1是链炔基时，R3为H；7.式II残基中，R4是甲基；8.R2是式III残基，其中R5是R6OCH2-，其中R6选自H、C1-6烷基、C3-6链-2-烯基、C3-6链-2-炔基、芳基、C1-6烷基-羰基、芳羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或氨基C1-6烷基；或R5为R7CO-，其中R7选自H、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、氨基酸残基，或N，N-二取代氨基，其中所述取代基(a)选自C1-6烷基或芳基，或(b)形成杂环结构；或R5是R8NCH-，其中R8是烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳氨基、羟基、烷氧基或芳磺酰氨基；或R5是-O-CH-O-，或者取代的二氧次甲基。优选化合物是式Ia化合物和式Ib化合物 其中R1、R2和Y定义同上，优选上述第1和第3-8项所给定的优选含义； 其中R1、R2和Y定义同上，优选上述第2-8项给定的优选含义。特别优选的化合物包括(i)32-脱氧-雷帕霉素；(ii)16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-雷帕霉素；(iii)16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-40-O-(2-羟基-乙基)-雷帕霉素；(iv)16-O-戊-2-炔基-32(S)-二氢-雷帕霉素；(v)16-O-戊-2-炔基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素；(vi)32(S)-二氢-40-O-(2-甲氧基)乙基-雷帕霉素；(vii)32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。式I化合物表现出异构现象，因此将存在异构形式。应当明确，本专利技术包括式I化合物，式I′的单个异构体，以及其异构体混合物； 其中R1、R2、Y和X定义同上。单个异构体可以用与本领域已知方法类似的方法加以分离。本专利技术也提供生产式I化合物的方法，该方法包括a)为生产X是H的式I化合物，通过还原，消除式IVa化合物32位的羰基， 其中R1、R2和Y定义同上，式IVa化合物是被保护的、或未被保护的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·科滕斯，R·塞德拉尼，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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