新的诺文葛耳缩合反应产物,其制备方法及应用技术

式（８）的化合物： ＊＊＊ （８） 结构式中： Ｘ↑［１］，Ｘ↑［２］，Ｘ↑［３］相互独立地选自Ｏ，Ｓ和ＮＲ↑［５］； Ｙ表示Ｏ或者Ｓ； Ｚ表示ＣＲ↑［５］或者Ｎ； Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］相互独立地选自任意的取代基； Ｒ↑［６］选自任选地取代的烃基和Ｏ，且ｎ是零或者１， 及其盐类、水合物和立体异构体，条件是：该化合物不是亚吡哆基绕丹宁。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备方法及应用的制作方法
本专利技术系有关，其制备方法及其应用。尤其是药物学和分析方面的应用。进而阐明了诺文葛耳缩合反应产物与生物分子的结合物。Feigl(Z.Anal.Chem,74(1928),380-386)(分析化学杂志，(1928)卷74,380-386页)曾发表论文说明可以用对-二甲氨基亚苄基绕丹宁检验银。另外，Escobar Godoy与Guiraum Perez曾描述(化验师(Analyst)111(1986)1297-1299)将吡哆醛衍生物即(Z)亚吡哆基(pyridoxyliden)绕丹宁用于银的光谱定量分析。本专利技术的目的在于制备新的化合物，尤其是制药和分析方面有用途的新化合物。为此目的合成了化合物(3):(Z)-5’-O-膦酰基-亚吡哆基绕丹宁。该化合物乃是维生素B6辅酶吡哆醛-5’-磷酸酯(1)的衍生物。化合物(3)的制备是通过在诺文葛耳缩合反应中将化合物(1)与合成的杂环化合物绕丹宁(2)相互反应来进行的(参见Kesel等，四面体通讯(Tetrahedron)52(18,11.1996),14787-14800)。上述化合物(3)可命名为(Z)-5--4-吡啶基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。化合物(3)中绕丹宁部分能与生物分子(例如单链核酸)结合。带电荷的磷酸根赋予良好的水溶性。化合物(3)经(Z/E)-立体异构化产生(E)-同分异构体(4)。这种顺/反-结构重排可经紫外线(波长为254纳米和/或366纳米)照射而产生。在偶极的非质子传递溶剂，例如吡啶或二甲亚砜中，本来是黄色的化合物(3)可作为红色的3-吡啶醇盐(5)以游离酸的形式存在。 吡哆醛-5’-磷酸酯绕丹宁(Z)-5’-O-膦酰基-亚吡哆基绕丹宁化合物(3)为黄色而其单钠盐是深红色，后一化合物的结构可经伦琴射线分析阐明。化合物(3)的钠盐以半十七水合物(8.5水合物)的形式结晶，其存在形式为(Z)-立体异构体(6)。化合物(3)的单钠盐，即化合物(6)经紫外线照射同样产生顺/反结构重排而产生红色的(E)-立体异构体(7)。化合物(3)的衍生物可通过在OH基团上与C12-C18脂肪酸酰氯反应而获得。本专利技术还进一步涉及通式(8)的化合物。 其中X1,X2与X3分别独立地选自O,S与NR5；Y是O或S；Z是CR5或N；R1,R2,R3,R4,R5分别独立地选自任意取代基；R6选自任选地取代的烃基和O,n是零或是1，及其盐类例如碱金属盐，碱土金属盐，或是铵盐，水合物或者立体异构体，但条件是该化合物不应是亚吡哆基绕丹宁。在结构式为(8)的化合物中X1优选为O。X2优选为NR5，其中R5为氢或者是C1-C4的烷基，尤其优选氢。X3优选是S,Y优选是S,E优选是CR5,其中R5为氢或者是C1-C4烷基，尤其优选氢。取代基R1至R4本身可以是任意取代基，只要其与整个分子结构相容即可。必要时基团R1与R2或/及R3与R4间可以桥接。取代基R1至R4的具体实例是氢，卤素、羟基，胺及任选地取代的烷基例如C1至C6-烷基，氨基烷基，羟基烷基或者是烷氧基等等。特别优选R1至R4取代基中至少有一个基团含有生理条件下带有负电荷的基团，例如酸基如磷酸根，羧酸根或者磺酸根等。式(8)所代表的化合物特别优选涉及(Z)-5-O-膦酰基亚吡哆基绕丹宁(3)，及其盐类、水合物或者立体异构体。本专利技术的另一主题是制备式(8)的化合物的方法，其特征在于将式(9)化合物在诺文葛耳缩合反应中与式(10)化合物反应。式(9)与(10)中X1,X2,X3,Y,Z,R1至R5和R6如化合物(8)中所定义。该反应优选在合适溶剂或溶剂混合物中，以大致等摩尔比的式(9)式(10)化合物来进行。温度优选是从室温至溶剂的回流温度。化合物(8)具备惊人的药学活性。因此，本专利技术的另一主题是药物组合物，该组合物作为有效成分包含如前所定义的化合物(优选不考虑权利要求1中的放弃)，以及任选的制药学上常用的添加剂、助剂，载体或者稀释物等。根据本专利技术的化合物最重要的应用是治疗传染性疾病，例如病毒感染或寄生虫引起的疾病，霉菌引起的疾病或者是细菌性疾病。特别优选用于治疗由带鞘病毒如嗜肝细胞DNA病毒(Hepadnaviren)，疱疹病毒，或者是逆转录病毒(Retroviren)引起的病毒性疾病如艾兹病。本专利技术化合物也被证实适用于治疗其他类型的病毒如流行性感冒病毒或乳头状瘤病毒等所引起的疾病。对治疗寄生虫病如利什曼虫病或者是疟原虫病或锥虫病等本专利技术的化合物也同样很有效。这些化合物最适合用于艾兹病治疗。特别是与其他药剂(如AZT或DDI)配合进行联合治疗。此外本专利技术化合物可用于治疗肿瘤疾病例如白血病，特别是T-细胞性白血病，皮肤癌如皮肤恶性黑瘤或者是皮肤出血性多发性特发性肉瘤等等。令人惊讶的是本专利技术化合物能够对癌细胞显示选择性细胞毒性作用，而对正常细胞则无该毒性作用。上述化合物(8)还具有调节免疫系统功能从而适用于治疗自身免疫性疾患诸如多发性硬化症，阿尔茨海默氏病、红斑狼疮，重症肌无力，慢性关节炎、Ⅰ型糖尿病等，还可以治疗各种类型的神经变性疾病。化合物(8)还可以例如作为维生素B6拮抗物治疗与维生素B代谢紊乱有关的疾病。该化合物还可以治疗与酶催反应紊乱有关的疾病。本专利技术化合物对Caspasensystem的酶促反应起效应物，例如活化剂、抑制剂或是调节剂作用，尤其是可用作一氧化氮合成酶的抑制剂。已经发现的事实还包括该化合物(8)影响T-淋巴细胞的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的分泌功能。化合物(8)还可以结合细胞的CD38受体从而抑制艾兹病毒的gp41与细胞受体间的结合。以这种方式CD38的信息传导通路被中断这导致抑制合体细胞形成，一氧化氮的释放，因细胞程序死亡引起的T-细胞死亡，和个别细胞的溶解作用(Einzelzellysis)。本专利技术化合物可以其本身用于治疗方面的用途，本专利技术化合物还可以作为与多价金属离子的螯合物或作为与生物分子例如核酸、蛋白质、脂类或脂肪酸等形成的非共价或/及共价结合物来使用。按照本专利技术用于治疗的药物组合物的剂型可以例如是乳膏、软膏、针剂或口服液还可以是脂质体形式或片剂、糖衣丸或胶囊等剂型。用药的途径可以是局部或全身用药，局部或口服或经注射等方式用药，剂量可在很大幅度内变化，例如从0.01微克至1毫克每公斤体重，因具体疾病和用药方式而异。还需要指出的是本专利技术化合物可用作检测试剂。其一方面可以放射性的，例如用3H、14C、32P或35S-等标记的衍生物的形式使用。优选是以未标记的形式使用。因为本专利技术化合物具强的着色或萤光特性，从而可在生物体系中简便检测。本专利技术所提出的化合物尤其适用于例如在诊断分析中鉴定生物分子例如单链核酸。本专利技术化合物还适用于结构分析例如蛋白质或核酸的序列分析。这些化合物还适用于电致变色应用，例如作为分子数字式开关物质或pH值、温度或溶剂指示剂等等。本专利技术的化合物或其衍生物还适合作为离子或者有机化合物等的吸附剂或基于其强的颜色和可逆的颜色变化而可用于装饰应用。在这方面尤其可提及的有该化合物的碱土金属盐类例如镁或者钙盐，其是以凝胶形式存在的。本专利技术化合物其它的应用领域还有毫微技术(Nanotechnologie)，其中例如通过激光系统激发的单本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里斯·约翰尼斯·凯塞尔，沃尔特·欧伯苏尔，
申请(专利权)人：瓦尔特·奥伯特尔，
类型：发明
国别省市：