＊＊＊ 公开了式（１Ａ）和（１Ｂ）的新的胺或其药用盐，其中：ｎ是０－２的整数；Ｒ是磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，异羟肟酸；Ａ是氢或甲基；而Ｂ是（ａ），１－１１个碳的直链或支链烷基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［０－４］苯基，其中Ｙ是－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’↓［３］，其中Ｒ’↓［３］是１－６个碳的烷基，３－８个碳的环烷基，苄基或苯基，其中的苄基或苯基是未取代的或被１－３个取代基取代，该取代基各自选自烷基，烷氧基，卤素，羟基，羧基，烷氧羰基，三氟甲基和硝基以及其用作癫痫、晕厥发作、少动症、颅疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理紊乱、炎症以及胃肠道紊乱，特别是ＩＢＳ的治疗剂。也公开了其制备方法和用于该制备的中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备和在治疗神经病中的用途的制作方法
技术介绍
下式的化合物 其中R1是氢或低级烷基而n是4、5或6，已知于美国专利号4024175及其分案的美国专利号4087544。公开的用途是对氨基硫脲引起的痉挛的保护作用；对卡地阿唑痉挛的保护作用；脑疾病、癫痫、晕厥发作、少动症及颅外伤；并改善脑功能。这些化合物有用于老年病患者。将上述专用引入作为参考。下式的化合物 其中R1是含1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或含3至6个碳原子的环烷基；R2是氢或甲基；而R3是氢、甲基或羧基，已知于美国专利号5563175及其多个分案申请。将这些专利引入作为参考。专利技术概述本专利技术的化合物是用于多种疾病的新的胺及其药用盐。这些疾病包括癫痫、晕厥发作、少动症、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理性疾病、炎症及胃肠疾病。本专利技术的化合物为下式1A和1B的化合物。优选的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中R是选自-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直链或支链烷基或三氟甲基。特别优选的是4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-噁二唑-5-硫酮，HCl；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-噁二唑-5-酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-噻二唑-5-酮；2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-氧杂噻二唑-4-基)丙胺；3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-噻二唑-5-酮；和2-环丁基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-氧杂噻二唑-4-基)丙胺。其它优选的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。其它优选的化合物是如下的式1A和1B的化合物，其中 特别优选的是 专利技术详述本专利技术的胺是式1A和1B及其药用盐。本专利技术的化合物是下式的化合物及其药用盐 其中N是0-2的整数；R是磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，异羟肟酸；A是氢或甲基；而B是 1-11个碳的直链或支链烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4苯基，其中Y是-O-，-S-，-NR’3，其中R’3是1-6个碳的烷基，3-8个碳的环烷基，苄基或苯基，其中苄基或苯基可是未取代的或被1-3个取代基取代的，该取代基各自选自烷基，烷氧基，卤素，羟基，羧基，烷氧羰基，三氟甲基和硝基。因为氨基是两性的，故药用盐可以是适当的无机酸或有机酸的盐，例如，盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、枸橼酸、苹果酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸和抗坏血酸。从相应的氢氧化物或碳酸盐开始，可以制备与碱金属或碱土金属的盐，例如，形成钠、钾、镁或钙盐，还可以用如四甲基铵离子制备季铵盐。氨基酸的羧基可以通过已知方法酯化。本专利技术的某些化合物可以以非溶剂化及溶剂化的形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化形式，包括水合物形式，与非溶剂化形式是等价的，并包括在本专利技术的范围内。用于限定本专利技术的术语描述如下。磺酰胺是-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，或三氟甲基。酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是含1至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基和苯基。膦酸是-PO3H2。磺酸是-SO3H。异羟肟酸是 杂环为1至2个环基，其中含1至6个杂原子，其选自氧原子、氮原子和硫原子。优选的杂环为 术语烷基除非另外说明，指含1至11个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、正己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十一烷基。环烷基除非另外说明，含3至8个碳原子，并且是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。苄基和苯基可以无取代或被1至3个选自羟基、羧基、烷氧羰基、卤素、CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基取代。优选是卤素。烷氧基中的烷基定义如上所述。卤素是氟、氯和溴，并优选氟和氯。烷氧羰基是-COO烷基，其中烷基定义如上。优选甲氧羰基和乙氧羰基。本专利技术的某些化合物可以以非溶剂化及溶剂化的形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化形式，包括水合物形式，与非溶剂化形式是等价的，并包括在本专利技术的范围内。本专利技术的某些化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心可存在R(D)或S(L)构型。本专利技术包括了所有对映体和差向异构体以及其适当的混合物。采用加巴喷丁和得自猪脑组织的α2δ亚单位进行放射性配体结合检测(“新的结合到钙通道的α2δ亚单位的抗惊厥药物，加巴喷丁”，Gee N．S．等，J．Bio Chem，1996；271(10)5768-5776)。本专利技术的化合物对α2δ亚单位显示出了良好的结合亲和力。在此检测中加巴喷丁(Neutontin)的浓度约为0．10至0．12μM。由于本专利技术的化合物也结合此亚单位，预计它们会发挥与加巴喷丁可比的药理性质。例如，作为治疗惊厥、焦虑和疼痛的药剂。表1 本专利技术的化合物还涉及有效用于治疗癫痫的一种市售的药物Neutontin。Neutontin是1-(氨基甲基)-环己烷乙酸，其结构式如下 优选的新的加巴喷丁和异丁基-GABA类似物，其衍生物和药用盐用于治疗各种疾病，包括癫痫、晕厥发作、少动症、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、和神经病理性疾病。该化合物是以下通式的化合物 其药用盐和前药，其中n=0，1，2，m=0，1，2，3，而R是选自-NHSO2R1或-SO2NHR1的磺酰胺，其中R1是H或直链或支链烷基或三氟甲基。R也可为通式-NHCOR1的酰胺。或者R也可是膦酸-PO3H2(Lipinski C．A．，Ann．Rep．Med．Chem．，21283(1986))。本专利技术的化合物还预计用于治疗癫痫。本专利技术还涉及模拟的化合物作为治疗神经变性疾病的药剂的治疗用途。这些神经变性疾病为，例如，早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎缩性侧硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)和癫痫。本专利技术还涉及治疗称为急性脑损伤的神经变性疾病。其中包括但不限于中风、脑外伤和窒息。中风指脑血管疾病，并还可以指脑血管事件(CVA)，并包括急性血栓栓塞中风。中风包括病灶和系统局部缺血。还包括暂时脑局部缺血发作及其它伴随脑局部缺血的脑血管问题，如特别是进行颈动脉动脉内膜切除术，或其它一般的脑血管或血管手术方法的患者，或者进行包括脑血管造影术等的诊断血管方法的患者。疼痛指急性及慢性疼痛。急性疼痛通常时间短并与交感神经系统的机能亢进有关。实例为手术后和异常性疼痛。慢性疼痛通常定义为持续3至6个月的疼痛，并包括躯体原性的疼痛和精神性的疼痛。其它疼痛是感受伤害。其它疼痛由外周感觉神经损伤或感染。它包括但不限于由外周神经外伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、血管或神经丛撕脱、神经瘤、截肢和脉管炎引起的疼痛。神经性疼痛还由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏造成的神经损伤引起。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤引起的疼痛，如糖本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术的化合物是下式的化合物及其药用盐：＊＊＊其中：ｎ是０－２的整数；Ｒ是磺酰胺，酰胺，膦酸，杂环，磺酸，异羟肟酸；Ａ是氢或甲基；而Ｂ是－（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］－＊＊＊，１－１１个碳的直链或支链烷基，或 －（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［０－４］苯基，其中Ｙ是－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＲ’↓［３］，其中Ｒ’↓［３］是１－６个碳的烷基，３－８个碳的环烷基，苄基或苯基，其中的苄基或苯基是未取代的或被１－３个取代基取代，该取代基各自选自烷基，烷氧基，卤素，羟基，羧基，烷氧羰基，三氟甲基和硝基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TR贝里奥蒂，JS布莱恩斯，T卡皮利斯，DC霍维尔，CO尼恩，DJ乌斯特罗，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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