制备鏻盐的方法技术

一种制备通式Ⅰ＊盐的方法，其中取代基相互独立地具有如下意义：Ｒ芳基，Ｘ选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷酸的有机酸或无机酸的阴离子，该方法通过式Ⅱ的３，７，１１－三甲基十二碳烷－１，４，６，１０－四烯－３－醇与三芳基膦和选自上述基团的有机酸或无机酸反应来进行，其中为两步法ａ）先在－２０至４０℃的温度范围制备式Ⅲ的叔＊盐，其中基团Ｒ和Ｘ具有上述意义，以及ｂ）所形成的式Ⅲ叔＊盐在４０至１００℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯＊盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备3,7,11-三甲基十二碳-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐的方法。用于合成类胡萝卜素的C15鏻盐通常从乙烯基甲醇通过与三苯膦和强酸(如HCl或硫酸)在质子溶剂中反应而制备(参见，例如，J.Chem.Soc.,1965,2019-2026)。与用于合成维生素A和β-胡萝卜素的前体乙烯基-β-紫罗兰醇不同，在这些标准条件下，只能以很低的产率和很差的E/Z选择性将制备番茄红素的前体乙烯基假紫罗兰醇转化为相应的C15鏻盐。EP-A-0382067描述了一种方法，其中低级烷酸的C15鏻盐作为一种中间体来制备，因为所述的强酸盐在后面制备番茄红素(副产物)时常常以低产率给出差的E/Z选择性。在加工过程中，烷酸的盐必须在最终的Wittig烯化之前通过离子交换变回为氯化物。为了达到番茄红素的高E/Z比，还需要通过结晶化除去(Z)-鏻盐成分。DE-A-2729974公开了在乙酸中制备强酸的多烯基三芳基鏻盐水溶液的方法(见实施例3)，但在实施例中未提到3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐。EP-A-0895997描述了通过3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和磺酸在溶剂中反应制备C15鏻盐的方法。但是，用此方法所达到的C15鏻盐的E/Z选择性仍然不能令人满意。本专利技术的目的是提供制备C15鏻盐的方法，其中所得到的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐具有很高的E含量，并且例如在进一步反应中产生番茄红素时，有很高的E/Z选择性。我们已经发现，本专利技术的目的可以通过制备通式Ⅰ的鏻盐的方法来达到， 其中取代基相互独立地具有如下意义R芳基；X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸的阴离子，该方法通过使通式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸反应来进行， 其中为两步法a)先在-20至40℃，优选-10℃至20℃，特别优选0至15℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐， 其中基团R和X具有上述意义，以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃，优选40至70℃，特别优选42至60℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。式Ⅱ的醇(3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇)也称为乙烯基-Ψ-紫罗兰醇或乙烯基假紫罗兰醇，并且公开在，例如J.Chem.Soc.1965,2023或EP 382067。它可以通过已知方法从假紫罗兰酮获得。在式Ⅰ和Ⅲ中R定义的芳基包括在膦和鏻盐中经常出现的那些芳基，如苯基、甲苯基、萘基，它们任选被取代；优选苯基。与X有关的氢卤酸具体地指氢氯酸和氢溴酸。术语磺酸指选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H和CF3-SO3H的芳基-和烷基磺酸。优选的磺酸是甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸。术语C1-C6-烷酸指具有1至6个碳原子的直链或支链羧酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。优选的羧酸是甲酸、乙酸和丙酸。本专利技术方法的具体方案包括在步骤a)中使用磺酸，优选使用选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H,Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸，特别优选甲磺酸或乙磺酸，在C1-C6-烷酸，优选乙酸或丙酸，特别优选乙酸作为溶剂存在下进行反应。这通常必须将磺酸加入溶剂中并加入醇类。为了在此过程中达到高E/Z选择性，特别有利的是用乙酸作溶剂并使用等摩尔量的上述磺酸。在适当的时候也可以将惰性有机溶剂加入反应混合物中。优选的惰性有机溶剂是氯代烃或芳香烃、醚类、醇类和酯类，例如己烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯。第一步a)-叔鏻盐的合成，根据反应温度，进行2至120分钟，优选进行10至90分钟，特别优选进行15至60分钟。步骤b)中叔鏻盐重排为伯鏻盐，根据温度，进行5至35小时，优选10至30小时，特别优选15至25小时。用本专利技术的方法可以将式Ⅱ的乙烯基假紫罗兰醇用，例如甲磺酸在冰醋酸中以95％的产率和大于4∶1的E/Z选择性转化为相应的鏻盐。在此，Z指所有存在的Z异构体(2Z,6E)+(2E,6Z)+(2Z,6Z)。由此所得的盐适于立即与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛进行Wittig反应来制备番茄红素，可以省却附加步骤，如复分解或通过附加结晶而富集E成分。本专利技术通过叔3-鏻盐对制备方法新改进的优点是达到高得多的E/Z比例。当反应在60至80℃时-如EP-A-0895997公开的-在乙酸/甲磺酸/三苯膦体系中，E/Z选择性达到3.6至3.7∶1，通过新方法的E/Z选择性大于4∶1，优选4至5∶1，特别优选4.1至4.4∶1。本专利技术方法的另一优点是其产率明显更高，比在较高温度下进行的可比拟的一步法高5至10％。同时也更少形成副产物(尤其是羟基和乙酰氧基加合物的形成)。这些加合物在开始已经提到过的Wittig反应中与所需的产物(式Ⅰ的3,7,11-三甲基十二碳烷-2,4,6,10-四烯-1-基鏻盐)一样反应，给出相应的番茄红素类似物，很难从番茄红素最终产物中除去。下列实施例用于详细说明本专利技术的方法。HPLC分析显示如下结果在乙酸溶液中的E/Z比是4.3∶1；产率95％。在10℃将三苯膦(58g,217mmol)、乙酸(280g)和85％磷酸(19.6g,170mmol)混合物加入1L反应器中。搅拌下，1小时内滴加乙烯基假紫罗兰醇(37.4g,170mmol)。搅拌30分钟后。混合物在45℃加热20小时。HPLC分析显示如下结果在乙酸溶液中的E/Z比是4.2∶1；产率95％。HPLC分析显示如下结果在乙酸溶液中的E/Z比是4.1∶1；产率95％。权利要求1．一种制备通式Ⅰ鏻盐的方法 其中取代基相互独立地具有如下意义R芳基；X选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的无机酸或有机酸的阴离子，该方法通过式Ⅱ的3,7,11-三甲基十二碳烷-1,4,6,10-四烯-3-醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和C1-C6-烷酸的有机酸或无机酸反应来进行， 其中为两步法a)先在-20至40℃的温度范围制备式Ⅲ的叔鏻盐， 其中基团R和X具有上述意义，以及b)所形成的式Ⅲ叔鏻盐在40至100℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯鏻盐。2．如权利要求1的方法，其中式Ⅲ的叔鏻盐在方法步骤a)中，在0至15℃的温度范围制备。3．如权利要求1或2的方法，其中在方法步骤b)中式Ⅲ叔鏻盐的重排，在40至60℃的温度范围进行。4．如权利要求1至3任一项的方法，其中方法步骤a)中的反应使用磺酸，在C1-C6-烷酸存在下进行。5．如权利要求4的方法，其中反应使用选自n=1至4的CnH2n+1-SO3H2Ar=苯基、甲苯基的Ar-SO3H或CF3-SO3H的磺酸，在乙酸或丙酸存在下进行。6．如权利要求4或5的方法，其中反应使用甲磺酸或乙磺酸在乙酸存在下进行。7．如权利要求1至6任一项制备通式Ⅰ鏻盐的方法，其E/Z选择性大于4∶1。全文摘要一种制备通式Ⅰ鏻盐的方法,其中取代基相互独立地具有如下意义:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰ＊盐的方法＊＊＊ Ⅰ其中取代基相互独立地具有如下意义：Ｒ 芳基；Ｘ 选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷酸的无机酸或有机酸的阴离子，该方法通过式Ⅱ的３，７，１１－三甲基十二碳烷－１，４，６， １０－四烯－３－醇与三芳基膦和选自氢卤酸、硫酸、磺酸、磷酸和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷酸的有机酸或无机酸反应来进行，＊＊＊ Ⅱ其中为两步法ａ） 先在－２０至４０℃的温度范围制备式Ⅲ的叔＊盐，＊＊＊ Ⅲ其中基团Ｒ和Ｘ具有上 述意义，以及ｂ） 所形成的式Ⅲ叔＊盐在４０至１００℃的温度范围重排为式Ⅰ的伯＊盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C维格纳，M约翰，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]