抗病毒的嘌呤衍生物制造技术

本发明专利技术公开包括核苷氨基磷酰酯的化合物、它们的制备方法和它们在治疗病毒感染，尤其是ＨＩＶ和ＨＢＶ中的治疗用途。该化合物包括具有２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基的取代腺嘌呤类似物部分。该化合物显示抗病毒活性和对酸的稳定性。包括所述氨基磷酸酯的盐和酯。其代表化合物是（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇Ｏ－［苯基－（甲氧基－Ｌ－丙氨酰基）］－磷酸酯。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物。本专利技术尤其涉及适用于作为抗病毒剂的化合物。本专利技术也涉及该化合物的治疗用途、含有该化合物的药用组合物和该化合物在药物制备中的用途。自从认识到人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以来，在深入了解和提供治疗方法上已经倾注了极大的兴趣和研究热情。已确认人免疫缺陷病毒(HIV)是推测的AIDS病原学因素。现在有大量的文献涉及化合物各种各样的用途，作为其目的，这些化合物对于HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、疱疹病毒和其它病毒，显示出抗病毒的活性。这样一类已显示抗病毒活性和作为大量研究对象的化合物是核苷类似物。这类化合物的实例是“Abaavir”，它是取代的腺嘌呤类似物(Foster R.H.和Faulds D.Drugs 1998 55 729-736)。由于在前期工作中显示出化合物潜在的活性和稳定性，该化合物已进入临床使用。PCT/GB 96/00580涉及一类核苷类似物，据认为对于HIV有很高的活性。尤其是PCT/GB96/00580所提供的化合物据认为在体外、在TK-和TK+两种细胞内是很高效的病毒抑制剂。在PCT/GB96/00580中所公开的化合物是嘌呤的氨基磷酸酯或嘧啶核苷类似物。然而这类化合物可显示化学的、例如酸的，或生物的、例如核苷磷酸化酶对糖苷键裂解的不稳定性。随之而来的失活可限制它们潜在的临床功效。然而，一种在临床上有潜在作用的化合物需要除了至少在体外试验中显示充分的和所需的抗病毒活性外，也显示一些其它特性。这些其它的特性主要包括好的药物动力学特性、在化合物中充分的稳定性，使它容易加工和供应，足够低的毒性使其以可接受的付作用水平给予需要治疗所述病毒感染的病人。然而，实际上，经常发现修饰在体外显示抗病毒活性的化合物，以便改进它的其它性质的努力对于显示其抗病毒活性可有不利的影响。此外，理想上任何计划用于临床试验的化合物也需要易于服用并可通过经济的途径制备。本专利技术的目地是提供显示有效的抗病毒、尤其是抗HIV和/或HBV活性，同时具有良好的药物动力学性质和稳定性并显示足够低的毒性的新类型的化合物，以便提供对临床使用有益处的化合物。根据本专利技术，这里提供根据下式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物 其中Ar是芳基，R1和R2各独立选自H、烷基和芳基；X选自O、NH、NR4和S，其中R4选自烷基和芳基；R5选自H、烷基和芳基，其中当R1和R5每一个是烷基时，它们可连接形成5-或6-元的环；和R3选自H、烷基、芳基、杂环和多环基团。本专利技术包括本专利技术定义化合物的盐和具有生理功能的衍生物。本说明书中所涉及的烷基是指分支或非分支的、环状的或非环状的、饱和或非饱和的(例如链烯基或链炔基)烃基。对于环状的烷基优选C3-C12，更优选C5-C10，最优选C5-C7。对于无环的烷基优选C1-C16，更优选C1-C6，最优选甲基或乙基。本说明书中所涉及的芳基是指芳族基如苯基或萘基，或含有一个或多个，优选一个的杂原子例如O、N和/或S的杂芳族基团，例如吡啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基。芳基优选苯基或取代的苯基。烷基和芳基可是取代的或未取代的，优选未取代的。当取代时，一般有1-3个取代基存在，优选1个取代基。取代基可包括卤原子和卤甲基，例如CF3和CCl3；含氧基团如氧代、羟基、羧基、羧基烷基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、芳氧基、芳酰基和芳酰氧基；含氮基团例如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、叠氮基和硝基；含硫基团例如硫羟、烷基硫羟、磺酰基和亚砜、本身可被取代的杂环基团；本身可被取代的烷基；和本身可被取代的芳基，例如苯基和取代的苯基。烷基包括取代的和未取代的苄基。在本说明书中所涉及的烷氧基和芳氧基分别指烷基-O-和芳基-O-基团。所涉及的链烷酰基和芳酰基分别指烷基-CO-和芳基-CO-。本说明书中所涉及的杂环基是指含有一个或多个、任选桥接、含有总共1-6个杂原子的环的基团。在所述基团中，每个环含有总共3-12个、优选1-6个原子。其中的至少一个环含有1-2个杂原子。其中的两个或多个环可稠合或不稠合。该环可有不饱和度。杂原子包括O、S和N。这些杂环基团的实例包括一个或多个吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基(napthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基(quinoxadinyl)、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和咔啉基。本说明书中所涉及的多环基团是指包含两个或多个本身可被取代的非芳族碳环或杂环的环。优选含有2-4个稠合或非稠合环的基团，每个环适合含有3-12个、更适合4-10个、更适合5-7个、特别适合5-6个原子。以上所述环烷基和杂环的定义也适用于多环基团中的环。本说明书中所涉及的卤素是指氟、氯、溴或碘原子团，优选氟或氯原子团。基团Ar包括取代的或未取代的芳基，其中术语“芳基”和所述基团的可能取代基如上所定义。Ar优选为取代的或未取代的苯基。特别优选的取代基为吸电子基团例如卤素(优选氯或氟)、三卤甲基(优选三氟甲基)、氰基和硝基。Ar优选苯基、3，5-二氯代-苯基、对-三氟甲基-苯基、对-氰基-苯基或对-硝基-苯基。R3选自氢、烷基、芳基、杂环和多环基团。R3优选为取代的或未取代的烷基。R3优选为取代的或未取代的C1-6烷基，更优选乙基或甲基。R1和R2优选至少一个是氢。可以理解，如果R1和R2不同，它们所键合的碳原子是不对称的中心。所述碳原子优选是手性。当该碳原子是手性时，在该位的立体化学是D或L或其混合，优选L-立体化学。R5和R1可连接形成含3-4个碳原子的亚烷基桥接，以便形成5-或6-元的环。R5优选氢。可以理解-NH-CHR1-CO2R3基团相对应羧基保护的α-氨基酸。R1基团优选对应天然存在的氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的侧链。相对应丙氨酸或苯丙氨酸的侧链，R1分别优选Me或PhCH2。在不对称中心-CHR1-立体化学优选对应L-氨基酸。本专利技术的磷酸芳基酯化合物的特性是与其相应的核苷类似物(1S，4R)-4--2-环戊烯-1-甲醇相比，在体外试验中显示出明显增强的抗病毒效能，后者称为Abacavir并具有以下结构式 根据本专利技术的另一个方面，提供式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物 其中R1、R2、R3、R5和X如上所定义，X优选O。由于一些原因，这些抗病毒代谢物的胞内生成是本专利技术重要的特性。在这种情况下，核苷不是对于宿主核苷酸激酶好的底物，活化差且抗病毒的效能低，即使三磷酸酯是很好的RT抑制剂。在这种情况下，本专利技术代谢物的生成可导致抗病毒作用非常显著的增强。所谓“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐、酯或这些酯的盐或任何其它的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物：＊＊＊其中Ａｒ是芳基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各独立选自Ｈ、烷基和芳基；Ｘ选自Ｏ、ＮＨ、ＮＲ↑［４］和Ｓ，其中Ｒ↑［４］选自烷基和芳基；Ｒ↑［５］选自Ｈ、烷基和芳基，其 中当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］每一个是烷基时，它们可连接形成５－或６－元的环；和Ｒ↑［３］选自Ｈ、烷基、芳基、杂环和多环基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C麦圭甘，J巴尔扎里尼，
申请(专利权)人：卡迪夫大学学院顾问有限公司，里加基金会，
类型：发明
国别省市：GB[英国]