螺环亚磷酰胺制造技术

本发明专利技术属于手性配体化合物的合成，具体地讲是一种螺环亚磷酰胺，它是下述化学式的化合物，式中：Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］分别为Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｃ－Ｃ＃－［６］Ｈ＃－［１１］、（ＣＨ＃－［２］）＃－［４］、（ＣＨ＃－［２］）＃－［５］、ＣＨ（ＣＨ＃－［３］）Ｐｈ、ＣＨ＃－［２］ＣＨ＃－［２］ＯＣＨ＃－［２］ＣＨ＃－［２］中的一个，Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］可以相同，也可不同。本发明专利技术以螺环二酚为原料与取代亚磷酰胺进行反应，生成螺环亚磷酰胺。该螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性，因此该类化合物有两个旋光异构体：右旋螺环亚磷酰胺和左旋螺环亚磷酰胺，本发明专利技术可作为手性配体用于不对称的催化氢化反应（去氢氨基酸、烯胺及衣康酸），对该氢化反应具有很高的立体选择性，ｅ．ｅ．值可达到９９％以上。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于手性配体化合物的合成，具体地讲是一种具有C2对称轴的螺环亚磷酰胺的制备。
技术介绍
α-氨基酸是一类重要的化合物，它们以酰胺键键合形成的多肽(蛋白质)在生物体内扮演着极为重要的角色。通过深度加工，可以得到构型各异的化合物，这些化合物在生物学，药学中均有重要的用途。手性的α-氨基酸还可以作为手性诱导剂用于手性合成。因而，α-氨基酸的手性合成一直是有机合成的焦点。去氢氨基酸的催化氢化是发展得最早的方法，以去氢氨基酸衍生物为底物，在手性催化剂存在下发生氢化反应，得到光学活性的氨基酸产物。此外，在医药、农药等合成领域还需要大量具有光学活性的羧酸、醇及胺的衍生物，这些都可以通过对其具有潜手性中心的反应底物进行氢化得到。目前，已经有一些工业化的催化氢化的例子，例如BINAP、DIOP、DuPHOS等。这些化合物都是具有C2对称轴的含磷双齿配体。虽然这些配体中有的具有较高的选择性，但是它们都有一个致命的弱点，那就是稳定性差，必须在氮气气氛中使用，极不方便。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种螺环亚磷酰胺，它是螺环结构的单齿配体。本专利技术螺环亚磷酰胺应用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的催化氢化时，不但具有很高的选择性，而且稳定性也很好。本专利技术是具有以下化学结构通式的化合物 式中R1、R2分别为Me、Et、i-Pr、n-Bu、c-C6H11、(CH2)4、(CH2)5、CH(CH3)Ph或CH2CH2OCH2CH2中的一个，R1、R2可以相同，也可不同。本专利技术可以通过下述的方法进行合成以螺环二酚(SPINOL)为原料与取代亚磷酰胺在氮气流中反应1-10小时，生成螺环亚磷酰胺，反应物摩尔比为1∶1-2，温度范围80-150℃，溶剂为苯或甲苯，当采用不同的亚磷酰胺时，即可得到不同结构的螺环亚磷酰胺。反应过程如下式所示 螺环亚磷酰胺中的螺二氢茚结构具有轴向手性，所以具有两个旋光异构体，其一为右旋螺环亚磷酰胺，其二为左旋螺环亚磷酰胺，该两个旋光异构体的等量混合物则成为外消旋螺环亚磷酰胺。因此，本专利技术所说的螺环亚磷酰胺实际上包含外消旋体、右旋体和左旋体。外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。本专利技术螺环亚磷酰胺是一种用途十分广泛的化合物，例如可以作为手性配体用于去氢氨基酸、烯胺及衣康酸的不对称催化氢化反应，催化剂用量为0.5-5％，反应温度为0-50℃，反应时间为1-48小时，反应溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、甲醇等有机溶剂，其反应式为 L*＝(S)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺，(R)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺，(S)-O，O’--N，N-二乙基亚磷酰胺；R3、R5＝氢，C1-C8的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4、R6、R7、R8＝氢，甲基，乙基。由于本专利技术所说的螺环亚磷酰胺与铑所形成的络合物有合适的构型，因此对氢化反应具有较高的立体选择性，e.e.值可达到99％以上。本专利技术突出的实质性特点和显著进步可以从下述实施例中得以体现。但它们不是对本专利技术作任何限制。具体实施例方式实施例1(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺的制备 在250ml反应瓶中，加入2g(8mmol)(±)-螺环二酚，2ml(9mmol)六甲基亚磷酰胺，20ml无水甲苯，并于100℃在氮气流中反应2小时，TLC跟踪反应完全。所得反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶16)得白色晶体，(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺2.37g，产率92％，熔点117-118℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.24-6.98(m，4H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，3.13-3.01(m，2H)，2.82(dd，J＝16.2，8.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，2.08-1.80(m，2H)。31P NMR(CDCl3)δ＝124.96。元素分析(理论值)，C19H20NO2PC69.95(70.13)；H6.06(6.21)；N4.40(4.30)。实施例2(R)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺的制备 以(R)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，制备方法、化学结构式、波谱数据和元素分析与实施例1相同，熔点84-85℃，20D＝+525(c＝1.14×10-2，CHCl3)。实施例3(S)-O，O’-20D＝-519(c＝0.92×10-2，CHCl3)实施例4(S)-O，O’--N，N-二乙基亚磷酰胺的制备 以(S)-螺环二酚取代实施例1中(±)-螺环二酚，六乙基亚磷酰胺取代六甲基亚磷酰胺，制备方法与实施例1相同，得(S)-O，O’--N，N-二乙基亚磷酰胺，无色粘稠液体，20D＝-393(c＝0.98×10-3，CHCl3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.26-6.62(m，6H)，3.14-2.98(m，2H)，2.88-2.52(m，6H)，2.29-2.16(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，6H)，2.08-1.80(m，2H)。31P NMR(CDCl3)δ＝129.10。元素分析(理论值)，C21H24NO2PC71.06(71.35)；H6.65(6.86)；N3.82(3.96)。实施例5(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺；R3＝氢，C1-C8的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4＝氢，甲基。在反应瓶中加入2.0mg(5μmol，1mol％cat.)Rh(COD)2BF4，3.6mg(11μmol)(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例1)和0.5mmol底物，用氢气置换反应瓶中的空气三次，保持氢气气氛，加入5毫升二氯甲烷，室温搅拌反应10小时，TLC检测反应完全，经硅胶柱层析分离得到外消旋产物，产率100％。实施例6(R)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化 式中L*＝(R)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺。以(R)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例2)取代实施例5中(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相同，HPLC测定e.e.值为96.1％。实施例7(S)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺催化去氢氨基酸的氢化 式中L＝(S)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺；R3＝氢，C1-C8的烷基，苯基或取代苯基，萘基；R4＝氢，甲基。以(S)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺(实施例3)取代实施例5中(±)-O，O’--N，N-二甲基亚磷酰胺，反应条件与实施例5相同，HPLC和GC测定e.e.值，结果见表1。表1去氢氨基酸衍生物的催化氢化结果底物 ％ee 构型1(R3＝Ph，R4＝Me)96.6S2(R3＝4-CH3Ph，R4＝Me) 98.2S3(R3＝4-CH3OPh，R4＝Me) 95.6S4(R3＝2-ClPh，R4＝Me)97.2S5(R3＝4-ClPh，R4＝Me)98.5S6(R3＝3-NO2Ph，R4＝Me) 99.3S7(R3＝4-NO2Ph，R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种螺环亚磷酰胺，其特征在于它是下述化学式的化合物： ＊＊＊ 式中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］分别为Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｃ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］、（ＣＨ↓［２］）↓［４］、（ＣＨ↓［２］）↓［５］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）Ｐｈ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］中的一个，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］可以相同，也可不同。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周其林，付煜，谢建华，王立新，周海，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]