本发明专利技术涉及一种含5‑苯基异噁唑白桦脂醇衍生物(Ⅰ)及其制备方法。以取代5‑苯基‑3‑氯甲基异噁唑(Ⅱ)与28‑DHP保护的白桦脂醇(Ⅲ)缩合，再经酸化脱保护制备得到。所述含5‑苯基异噁唑白桦脂醇衍生物Ⅰ具有磷酸酪氨酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性，可用于制备降糖药物。
A containing 5 phenyl isoxazole betulin derivatives and preparation method thereof
The invention relates to a containing 5 phenyl isoxazole derivatives of betulin (I) and its preparation method. To replace the 5 3 chloromethyl phenyl isoxazole (II) and 28 betulin DHP protection (III) by condensation, deprotection was prepared by acidification. The containing 5 phenyl isoxazole derivatives of betulin with phosphotyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitory activity, can be used for the preparation of antidiabetic drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物制备领域，具体涉及一种含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病严重威胁人类健康，且患病人数逐年上升。迄今尚无治疗糖尿病的特效药物。研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可下调胰岛素的表达，因而抑制PTP1B的活性是促进胰岛素分水平的一种有效治疗糖尿病的手段。白桦脂醇(Betulin,又名桦木醇)是一种天然的五环三萜类化合物，它广泛存在于桦树皮中。研究表明白桦脂醇具有抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、杀菌、消炎、抗骨质疏松等广泛的生物活性。我们课题组通过高通量筛选(HTS)发现白桦脂醇对PTP1B具有一定的抑制作用，其IC50为12.1μM。异噁唑环是药物分子中常见的活性砌块，因而我们考虑向白桦脂醇的A环引入异噁唑环以提高化合物对PTP1B的抑制活性。出于降低分子的结构刚性的考虑，以醚键将异噁唑环与白桦脂醇的3-位连接，设计并合成了一组含异噁唑的白桦脂醇衍生物(通式Ⅰ所示)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有降糖活性的含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物，其结构如下：其中，R＝H,2-CH3,2-OCH3,2-Cl,3-CH3,3-F,3-Br,4-CH3,4-F,4-Cl,2,4-Cl2或3,4-F2.一种5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物的制备方法，其特征在于：取代5-苯基-3-氯甲基异噁唑(Ⅱ)和28-DHP保护的白桦脂醇(Ⅲ)以DMF为溶剂，在NaH作用下进行缩合反应得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ在对甲苯磺酸的甲醇溶液中脱保护得到通式Ⅰ化合物：其中，R＝H,2-CH3,2-OCH3,2-Cl,3-CH3,3-F,3-Br,4-CH3,4-F,4-Cl,2,4-Cl2或3,4-F2.中间体Ⅱ参照文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,273；J.Med.Chem.2014,579832；J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11976,994)的方法合成得到；中间体Ⅲ参照文献(J.Nat.Prod.2009,72,1917)的方法合成得到；含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物用于制备降糖药物。本专利技术还有一个目的是通式Ⅰ化合物在干扰血糖升高通路中酶的应用，通过抑制磷酸酪氨酸酯酶1B(PTP1B)实现降糖目的。具体实施方式为了便于对本专利技术的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本专利技术的范围或实施原则。实施例1产物Ⅰ的通用合成方法将中间体Ⅱ(1mmol)和Ⅲ(1mmol)溶于干燥的DMF(6mL),冰水浴冷却下加入氢化钠(60％,0.12g,3mmol),保温反应6h后,向反应液中小心滴加入稀盐酸至无气体产生,加入30mL水稀释后,乙酸乙酯(20mL*2)萃取、经水洗、饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后,过滤、减压浓缩至干得中间体Ⅳ的粗品.向上述浓缩物中加入甲醇(10mL)和一水合对甲苯磺酸(0.02g0.11mmol),室温搅拌反应4h,TLC检测反应结束后,减压浓缩至干,柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)分离得产物Ⅰ.3-(5-苯基异噁唑-3-甲氧基)白桦脂醇(Ⅰa):白色固体,收率:43％,m.p.189～192℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(d,J＝6.2Hz,2H),7.55～7.61(m,3H),7.08(s,1H),4.68～4.74(m,2H),4.52～4.59(m,2H),4.28～4.32(m,1H),3.54～3.59(m,1H),3.11～3.15(m,1H),2.98(dd,J1＝11.4Hz,J2＝3.9Hz,1H),2.40～2.47(m,1H),1.69(s,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),0.84(s,3H),0.78(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:169.5,163.0,150.8,130.9,129.7(2C),127.3,126.1(2C),110.1,100.5,86.2,62.2,58.4,55.5,50.2,48.6,47.9,47.8,42.7,40.9,38.9,38.3,37.2,37.1,34.2,29.8,29.5,28.3,27.1,25.3,22.6,20.8,19.2,18.3,16.7,16.3,16.1,14.9；HRMS(ESI)calcdforC40H58NO3[M+H]+600.4417,found600.4429.3-[5-(2-甲基苯基)异噁唑-3-甲氧基]白桦脂醇(Ⅰb):收率:47％,m.p.133～135℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.26～7.31(m,3H),6.99(s,1H),4.64～4.67(m,2H),4.47～4.54(m,2H),4.25(t,J＝5.2Hz,1H),3.49～3.53(m,1H),3.05～3.09(m,1H),2.92(dd,J1＝11.7Hz,J2＝4.2Hz,1H),2.36(s,3H),1.61(s,3H),0.97(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,3H),0.79(s,3H),0.68(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:169.6,163.0,150.8,139.0,131.8,129.0,127.1,124.1,110.1,99.9,86.2,65.4,62.2,58.4,55.5,50.2,48.6,47.9,47.8,42.7,38.8,38.3,37.2,37.1,34.3,34.2,29.8,29.5,28.3,27.1,25.3,22.6,21.5,20.8,19.2,18.3,16.7,16.3,16.0,14.8；HRMS(ESI)calcdforC41H60NO3[M+H]+614.4573,found614.4531.3-[5-(2-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲氧基]白桦脂醇(Ⅰc):收率:43％；m.p.189～192℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84～7.87(m,1H),7.50(t,J＝6.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),4.64～4.70(m,2H),4.48～4.57(m,2H),4.24～4.27(m,1H),3.94(s,3H),3.51～3.54(m,1H),3.07～3.16(m,1H),2.92～2.95(m,1H),2.35～2.42(m,1H),1.77～1.91(m,4H),1.63(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.88(s,3H),0.76(s,3H),0.71(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:165.7,162.9,156.5,150.9,132.2,127.5,121.3,115.9,112.7,112.6,110.0,103.6,103.3,86.3,77.3,68.6,64.3,62.3,58.5,56.3,55.5,55.3,50.3,48.7,47.9本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含5‑苯基异噁唑白桦脂醇衍生物，其特征在于，所述5‑苯基异噁唑白桦脂醇衍生物(Ⅰ)的化学结构通式为：其中，R＝H,2‑CH3,2‑OCH3,2‑Cl,3‑CH3,3‑F,3‑Br,4‑CH3,4‑F,4‑Cl,2,4‑Cl2或3,4‑F2. 。
【技术特征摘要】
1.一种含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物，其特征在于，所述5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物(Ⅰ)的化学结构通式为：其中，R＝H,2-CH3,2-OCH3,2-Cl,3-CH3,3-F,3-Br,4-CH3,4-F,4-Cl,2,4-Cl2或3,4-F2.。2.一种权利要求1所述的含5-苯基异噁唑白桦脂醇衍生物的制备方法，其特征在于，取代5-苯基-3-氯甲基异噁唑(...
【专利技术属性】
技术研发人员：何海兵，石玉军，戴红，邹政，施磊，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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