一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：由活性成分Eteplirsen、氯化钠、甘草酸二钠、葡甲胺、pH调节剂和注射用水组成。本发明专利技术质量稳定，经长期加速试验考察发现，其外观性状、pH值、可见异物、不溶性微粒和效价均未发生明显变化；同时本发明专利技术与0.9％氯化钠配伍后，室温下长时间放置，不溶性微粒和效价也均未发生明显变化，极大的方便了临床的使用，提高了患者使用的安全性。

Medicinal preparation suitable for Duchenne muscular dystrophy and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular relates to a drug for Duchenne muscular dystrophy: preparation consists of active components of Eteplirsen, sodium chloride, Disodium Glycyrrhetate, meglumine, pH regulator and water for injection. The invention has stable quality, long-term accelerated test investigation found that the appearance, pH value, visible foreign matter, insoluble particles and titer were not changed significantly; at the same time, with the invention of compatibility of 0.9% sodium chloride, placed at room temperature for a long time, the insoluble particles and titer were not changed significantly, greatly convenient for clinical use, improve patient safety use.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体隐性遗传疾病，主要发生于男孩。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致行走不便。大概在7岁到12岁时，会彻底丧失行走能力，通常到20多岁就会因为心肌、肺肌无力而死亡。针对该病，医学界尚无有效疗法。目前，临床上唯一有效的治疗手段是糖皮质激素类固醇药物，而类固醇具有严重的副作用，不能长期服用。由于FDA严苛的监管标准，此前有4个DMD新药在半年内接连遭到FDA的拒绝，DMD患儿及家属的希望一次次遭到打击。1月中旬，FDA拒绝了BioMarin公司DMD新药Kyndrisa(drisapersen)的上市申请，理由是drisapersen有效性证据不足；2月23日，FDA拒绝受理PTCTherapeutics公司ataluren的上市申请,认为PTC的申请资料不完整，无法进入后续审评流程。ataluren是firstinclass的口服性蛋白修复药物，用于治疗无义突变型杜氏肌营养不良症(nmDMD)，曾于2014年8月获得欧盟有条件批准；4月25日，FDA咨询委员会以7:6的投票结果(3人弃权)否决了Sarepta公司eteplirsen的上市申请，理由是eteplirsen虽然足够安全但疗效不足，需要补做一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究；7月14日，FDA拒绝受理Raxone的加速批准申请，认为其证据不足。FDA于2016年9月19日批准了SAREPTATHERAPEUTICSINC的Exondys51(eteplirsen)注射液，Exondys51(eteplirsen)是首个治疗杜氏肌营养不良症的新药，用于确认携带肌营养蛋白基因第51号外显子跳跃突变的DMD患者。尽管eteplirsen之前也被FDA咨询委员会投票否决过，但获得过孤儿药资格、快速通道资格、优先审评资格的eteplirsen，此次还是凭借可以使肌营养蛋白含量增加0.28％的替代终点获得FDA加速批准。Eteplirsen是利用Sarepta新颖的磷酰二胺啉代低聚物(phosphorodiamidatemorpholinooligomer，PMO)为基础的化学和专有的外显子跳跃技术，跳过Dys基因的51号外显子，从而修复特定的基因突变。通过跳跃51号外显子，eteplirsen可恢复基因的能力，产生一种较短、但仍具有功能的Dys蛋白，从而稳定或显著减缓疾病的进程，延长并改善DMD患者的生活质量。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30，其分子量为10305.7道尔顿，其分子结构为：目前，Eteplirsen主要为注射剂，中国专利申请号201480026195.5公开了一种改进的用于治疗肌营养不良的组合物，本专利描述了通过施用反义分子来治疗肌营养不良的改进的组合物和方法，所述反义分子能够结合人肌养蛋白基因中的选定靶位以诱导外显子跳跃。专利技术者在实验中发现，Exondys51注射液的储存温度为2-8℃，但是无论是在2-8℃存放还是在室温下存放，其不溶性微粒和效价都会出现不同程度的增大；再者，Exondys51注射液临床使用过程中，需要用0.9％的氯化钠溶液稀释后静脉滴注，但是随着放置时间的延长其不溶性微粒变大、其效价降低，利用目前的技术，均不能解决这些问题。
技术实现思路
针对以上不足，专利技术者通过大量的试验考察，提供了一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂及其制备方法，一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：由活性成分Eteplirsen、氯化钠、甘草酸二钠、葡甲胺、pH调节剂和注射用水组成。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述的活性成分Eteplirsen的浓度为25.0～100.0mg/ml，进一步优选为50.0mg/ml。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述的氯化钠为等渗调节剂，其浓度为7.0～9.0mg/ml，进一步优选为8.4mg/ml。。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述的甘草酸二钠浓度为0.1～0.8mg/ml，进一步优选为0.3mg/ml。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述葡甲胺的浓度为0.5～1.5mg/ml，进一步优选为0.8mg/ml。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述药物制剂的pH值为6.2～7.2，进一步优选为6.7。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸或枸橼酸中的一种或者是几种，进一步优选为磷酸。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂的制备方法，主要包括以下步骤：a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。b、配制：1.称取配方量的Eteplirsen与甘草酸二钠溶于占总体积的20～40％的注射用水中，搅拌混合10～20分钟；2.向1中药液补加注射用水至总体积的80～90％，搅拌溶解混合均匀，加入配方量的葡甲胺，搅拌药液至无色澄清液体，用pH调节剂调节pH值至6.2～7.2；3.用注射用水定容至总量，再次用pH调节剂调节pH值至6.2～7.2，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。c、灌封：溶液过滤至灌装间过滤，滤芯为聚偏氟乙烯滤芯，按照2ml/支灌装于中性硼硅玻璃管制注制剂瓶中。d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。本专利技术进一步提供了一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂的制备方法，主要包括以下步骤：a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。b、配制：1.称取配方量的Eteplirsen与甘草酸二钠溶于占总体积的30％的注射用水中，搅拌混合15分钟；2.向1中药液补加注射用水至总体积的85％，搅拌混合均匀，加入配方量的葡甲胺，搅拌药液至无色澄清液体，用pH调节剂调节pH值至6.7；3.用注射用水定容至总量，再次用pH调节剂调节pH值至6.7，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。c、灌封：溶液过滤至灌装间过滤，滤芯为聚偏氟乙烯滤芯，按照2ml/支灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中。d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除不合格产品，合格产品包装得成品。e、检验合格后入库。本专利技术提供的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下优点：本专利技术质量稳定，经长期加速试验考察发现，其外观性状、pH值、可见异物、不溶性微粒和效价均未发生明显变化；同时本专利技术与0.9％氯化钠配伍后，室温下长时间放置，不溶性微粒和效价也均未发生明显变化，极大的方便了临床的使用，提高了患者使用的安全性。具体实施方式实施例1：处方制备工艺a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；b、配制：1.称取配方量的Eteplirsen与甘草酸二钠溶于占总体积的30％的注射用水中，搅拌混合15分钟；2.向1中药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：其特征在于由活性成分Eteplirsen、氯化钠、甘草酸二钠、葡甲胺、pH调节剂和注射用水组成；所述的活性成分Eteplirsen的浓度为25.0～100.0mg/ml；所述的氯化钠为等渗调节剂，其浓度为7.0～9.0mg/ml；所述的甘草酸二钠浓度为0.1～0.8mg/ml；所述的葡甲胺的浓度为0.5～1.5mg/ml；所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸或枸橼酸中的一种或者是几种；所述药物制剂的pH值为6.2～7.2。

【技术特征摘要】
1.一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂：其特征在于由活性成分Eteplirsen、氯化钠、甘草酸二钠、葡甲胺、pH调节剂和注射用水组成；所述的活性成分Eteplirsen的浓度为25.0～100.0mg/ml；所述的氯化钠为等渗调节剂，其浓度为7.0～9.0mg/ml；所述的甘草酸二钠浓度为0.1～0.8mg/ml；所述的葡甲胺的浓度为0.5～1.5mg/ml；所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸或枸橼酸中的一种或者是几种；所述药物制剂的pH值为6.2～7.2。2.根据权利要求1所述的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分Eteplirsen的浓度为50.0mg/ml；所述甘草酸二钠的浓度为0.3mg/ml；所述葡甲胺的浓度为0.8mg/ml；所述氯化钠的浓度为8.4mg/ml；所述的pH调节剂为磷酸；所述药物制剂的pH值为6.7。3.根据权利要求1所述的一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机在290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；b、配制：(1).称取配方量的Eteplirsen与甘草酸二钠溶于占总体积的20～40％的注射用水中，搅拌混合10～20分钟；(2).向(1)中药液补加注射用水至总体积的80～9...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙维彤，周岚，周秋红，于丽丽，宫志勇，
申请(专利权)人：佳木斯大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23