本发明专利技术公开了一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用。该化合物有如下结构：如右式其中，Ｒ↓［１］为自选烷基，可以为脂肪或取代芳香烷基；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］为烷基，尤其乙基或甲基；ｎ为１－６。Ｂ为杂环碱，尤其是核苷类生物碱，如取代嘌呤环以及嘧啶环。该化合物应用于抗ＨＢＶ或抗ＨＩＶ病毒药物组合物中具有较好的抗炎活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物、其制备方法及其应用。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒HIV(human immunodeficiencyvirus)引起的免疫细胞死亡而产生的综合症，是一种高病死率的病毒感染性疾病。HIV感染人体后，首先侵入血液中的T淋巴细胞-T4细胞(整个人体免疫系统中起主导作用的免疫细胞)，在其中生长繁殖，大量破坏了该细胞，致使人体自身的免疫功能下降，机体的抵抗能力减低，进而导致人体内各种微生物及寄生物感染泛滥，最终引致人体染病。可以引起此种病感染的病源有数十种，它们可以交替感染，混合感染及反复感染，甚至可引发机会性肿瘤，产生多种染病的症状，因此称此种病为获得性免疫缺陷综合症(aquired immuno deficiency syndrome，AIDS)。HIV的生命周期可分为早期和晚期两个阶段。病毒的吸附和穿入、基因组RNA的逆转录及整和为早期；调控基因的早期表达，结构基因和酶类基因的晚期表达以及毒粒的装配和出芽释放等几个环节为病毒增殖的晚期。HIV病毒是一种比细菌还小的多，且结构又最简单的微生物，他没有细胞结构，主要由外部蛋白质和内部核酸所组成。核酸也只有RNA而没有DNA。这种病毒能够感染宿主的多种组织和细胞。它的繁殖也是以在宿主细胞中复制核酸，合成蛋白质再装配在一起构成完整病毒体的方式进行。尤其是HIV可潜伏于中枢神经系统(CNS)的细胞中，在那里由于血脑屏障的保护作用，许多药物都不能通过，即使某些药物可以通过血脑屏障，受HIV损伤的脑细胞也不能再恢复，而且继发于艾滋病的疾病如KS，淋巴病和某些机会性感染所引起的并发症也很难医治，这就使治疗问题更加困难。由于寻找安全有效的抗艾滋病毒药物仍是一个尚未解决的问题，所以该类药物的研制与开发是临床的迫切需要，也是一个难度较大，挑战性较强的研究领域。以病毒繁殖过程中所需要的特异性酶做为靶点，通过改变底物的结构，选择性抑制这些特异性酶或作为特异性酶的底物掺如病毒复制的基因组，使病毒DNA或RNA链终止延伸。艾滋病的病原体即HIV自1983年获得分离确证以来，研究发现其繁殖过程大致可分为以下几个步骤吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等。每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是关键步骤，需要某些特异性核酸参与。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂。包括逆转录酶(RT)抑制剂(它抑制HIV从mRNA转录DNA)、蛋白质合成酶抑制剂、逆转录酶启动因子(TAT)抑制剂以及干扰病毒复制过程的其他HIV抑制剂。目前仅有逆转录酶和HIV蛋白酶抑制剂被批准用于治疗艾滋病。关于抗艾滋病毒的药物到2001年为止已经批准的有12种，可分为三大类(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)，其作用于HIV，DNA等逆转录酶连接过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制。现有药物有AZT、3TC、ddI、ddC、d4T和abacavir。(2)非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors，NNRTI)，其作用机制是阻止HIV和RNA直接连接RT，不让其编码成DNA。现有药物有Nevirapine和Delavirdine。(3)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PI)，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。现有药物有Saquinavir、Indinavir、Ritonavir和Nelfinavir。在这12种抗艾滋病药物中以核苷类逆转录酶抑制剂占大多数。继核苷类逆转录酶抑制剂之后，出现了一类新型无环核苷膦酸酯类抗病毒药物。无环核苷膦酸酯类似物都具有广谱的抗各种DNA病毒以及逆转录酶病毒的活性。其中阿地福韦的口服前药双特戊酰氧甲酯(adefovir；hepsera)已被美国FDA和欧洲EMEA批准用作艾滋病病人的HBV(hepatitis B)感染性疾病的一线治疗药物。其中PMPA的口服前药(tenofovir；viread)也已被美国FDA批准，作为艾滋病病人的HIV感染性疾病的一线治疗药物。但在现有文献中，迄今尚未见有本专利技术之含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物的报道以及它用于抗病毒的用途。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一系列新颖的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物；另一目的在于提供该化合物的制备方法；本专利技术的又一目的在于提供该化合物在药物组合物种的应用。为了实现本专利技术目的，技术方案如下实现该含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物其特征在于，其为通式(I)的结构 其中，R1为自选烷基，可以为脂肪或取代芳香烷基；R2，R3为烷基，尤其乙基或甲基；n为1-6。B为杂环碱，尤其是核苷类生物碱，如取代嘌呤环以及嘧啶环。前述的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其中通式化合物是以下化合物之一9--腺嘌呤；9--腺嘌呤；9--腺嘌呤；9--腺嘌呤；9--尿嘧啶；9--尿嘧啶； 9-(6-(N-二乙基膦酰甲氧基-特戊酰胺)正己基)-尿嘧啶；本专利技术的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤(A)以亚磷酸二乙酯(1)为起始原料，在0.1个当量的三乙胺的催化作用下与1.02个当量的多聚甲醛在55℃时羟甲基化，3小时后得到羟甲基磷酸二乙酯(2)；(2)与1.05个当量的对甲苯磺酰氯在1.1个当量的三乙胺做缚酸剂的条件下，在乙醚溶剂中0℃下进行磺酰化反应，室温下过夜，得到对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯(3)。得到的对甲基苯磺酸亚甲基膦酸二乙酯与1.1个当量的N-羟基邻苯二甲酰亚胺在1.1个当量的DBU做碱的条件下，80℃反应10个小时；得到的产物再在乙醇中经1.2个当量的水合肼室温下水解2小时，生成N-氧亚甲基磷酸二乙酯胺(5)。(5)再与1-1.2个当量的各种酰胺在0℃时进行酰化反应得到系列N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺(6)。(B)摩尔比为1∶1.5的腺嘌呤(7)与碳酸亚乙基酯在催化量氢氧化钠的作用下，在DMF中150℃下回流5小时，得到9-羟乙基腺嘌呤(8)；(8)再与1.2当量的对甲苯磺酰氯在吡啶中，DMAP(4-二甲氨基吡啶)的催化作用下，60℃反应5小时得到9-氯乙基腺嘌呤(9)。(C)嘧啶环的烷基化需要先在六甲基二硅氮烷做溶剂的条件下，120℃时将羰基的氧原子进行保护；再与2个当量相应的烷基化试剂60℃下反应，得到所需的侧链带有离去基的烷基嘧啶碱。(D)摩尔比为1∶1的N-(氧亚甲基膦酸二乙酯)-酰胺系列衍生物(6)与侧链带有一定离去基的烷基杂环碱在DBU碱的作用下，60-80℃进行烷基化反应6-12小时，即得到目标化合物13和14。本专利技术的含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、戊醇、异戊醇或它们本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有氮氧键的无环核苷膦酸酯类化合物，其特征在于，其为通式（Ⅰ）的结构：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］为自选烷基，可以为脂肪或取代芳香烷基；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］为烷基，尤其乙基或甲基；ｎ为１－６；Ｂ为杂环碱，尤其是核苷类生物碱。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵康，王晓磊，宋健，常俊标，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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